Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
- 2008 (1)
Document Type
- Doctoral Thesis (1) (remove)
Language
- German (1)
Has Fulltext
- yes (1)
Keywords
- Apoptosis (1)
- Arzneimittelresistenz (1)
- COX-2 (1)
- HIF-1 (1)
- Hypoxie (1)
- S1P (1)
- SphK2 (1)
- chemoresistance (1)
- hypoxia (1)
Faculty / Organisational entity
Die Resistenz solider Tumoren gegenüber der Behandlung mit Medikamenten oder Bestrahlung ist ein häufig auftretendes Phänomen. Insbesondere das Auftreten von Chemoresistenzen stellt ein großes Problem bei der Behandlung von Krebs dar. Aufgrund einer Unterversorgung des Gewebes kommt es in soliden Tumoren zur Bildung des so genannten ‚hypoxischen Kern’ (hypoxic core), welcher bei der Progression und Metastasierung des Tumors eine wichtige Rolle spielt. Es wird diskutiert, inwieweit Hypoxie an der Entstehung von Resistenzen gegenüber unterschiedlichen Therapieansätzen beteiligt ist. Das Ziel der Arbeit war es, die Fragestellung zu klären, ob Hypoxie vor Apoptose, ausgelöst durch Chemotherapeutika, schützt. Wenn sich diese Vermutung bestätigen sollte, sollten die zu Grunde liegenden Mechanismen dieser Chemoresistenz aufgeklärt werden. Es konnte festgestellt werden, dass es in A549 Zellen unter Hypoxie durch ein Zusammenspiel mehrerer unabhängiger Signalwege zum Schutz vor Etoposid-induzierter Apoptose kommt. Zum einen induziert Hypoxie die Stabilisierung und Aktivierung von HIF-1. Über einen intrazellulären Mechanismus, wahrscheinlich der Expression anti-apoptotischer Zielgene, kommt es zur Desensitivierung der Zellen gegenüber der Behandlung mit Etoposid. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass es unter Hypoxie unabhängig von HIF-1 zur Freisetzung von Schutzfaktoren kommt. Diese vermitteln über auto- oder parakrine Wege anti-apoptotische Signale. Hypoxie führte zu einer Akkumulation der Cyclooxygenase-2 (COX-2), welche maßgeblich an der Freisetzung des Schutzfaktors beteiligt ist. In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, dass die Stimulation mit PGE2 zu einer erhöhten Resistenz von A549 Zellen gegenüber Etoposid-induzierter Apoptose führte. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die basale Aktivität der Sphingosin-Kinasen für die Vitalität von A549 Zellen essenziell ist. Unter Hypoxie wurde darüber hinaus eine Aktivierung der Sphingosin-Kinase 2 (SphK2) festgestellt, wodurch eine vermehrte Synthese und Freisetzung von Sphingosin-1-phosphat (S1P) induziert wurde. Es kommt unter Hypoxie über zwei unabhängige Signalwege zur Freisetzung von PGE2 und S1P, welche in Zielzellen einen chemoresistenten Phänotyp induzieren. Die Übertragung des anti-apoptotischen Signals erfolgte über die Aktivierung der ERK1/2-Signalkaskade. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass Hypoxie über die Aktivierung von HIF-1, COX-2 und SphK2 in A549 Zellen die Resistenz gegenüber Chemotherapeutika induziert. Hierbei sind neben intrazellulären Signalen auch auto- und parakrin wirkende Mechanismen beteiligt. Als Übermittler des übertragbaren anti-apoptotischen Signals konnten S1P und PGE2 identifiziert werden, die über die Aktivierung von ERK1/2 vor Apoptose schützen.