Kaiserslautern - Fachbereich Chemie
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Die Entwicklung nachhaltiger Methoden zur C-C und C-Heteroatom Bindungsknüpfung gehört zu den Hauptzielen der modernen organischen Synthesechemie. Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen sind dabei besonders effiziente und vielseitige Werkzeuge zum Aufbau komplexer Molekülstrukturen. Im Rahmen dieser Dissertation wurden neue Konzepte zur regioselektiven Bindungsknüpfung entwickelt, mit denen präformierte, organometallische Reagenzien, sowie ökologisch bedenkliche Organohalogenide umgangen werden können. Als Substrate dienen Carbonsäurederivate, die in einer vorgelagerten, reversiblen (Trans-)Esterifizierung aus ubiquitären, lagerstabilen Carbonsäuren oder deren Estern zugänglich sind. Die Insertion eines Metall-Katalysators in die C-O Bindung der Esterfunktionalität führt zum Metallcarboxylat, welches irreversibel decarboxyliert und zum Produkt gekuppelt wird. Als einzige Nebenprodukte dieser Kupplungsreaktionen werden CO2 und Wasser bzw. CO2 und leichtflüchtige Alkohole freigesetzt. Der Nutzen dieses Konzepts konnte mit der Synthese zahlreicher Arylketone, Allylbenzole und Phenylessigsäureester demonstriert werden. Der Einsatz des Palladium(I)-Dimers [Pd(µ-Br)(PtBu3)]2 führte überraschend nicht zur decarboxylierenden Funktionalisierung der Substrate, sondern zur raschen Doppelbindungsisomerisierung und der damit verbundenen Synthese von Enolestern. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen führte zu einem hochaktiven Katalysatorsystem, das selbst den besten literaturbekannten Isomerisierungskatalysatoren weit überlegen ist. In weiteren Teilprojekten erfolgte die Entwicklung Sandmeyer-analoger Trifluormethylierungen und Trifluormethylthiolierungen, mit denen leicht zugängliche Aryldiazoniumsalze mit in situ generierten Cu-CF3 Verbindungen bereits bei Raumtemperatur trifluormethyliert werden können. Im Rahmen einer Kooperation mit Umicore erfolgte außerdem die anwendungsbezogene Optimierung eines Kreuzkupplungsverfahrens zur hochselektiven Monoarylierung primärer Amine mit äquimolaren Arylbromidmengen in konzentrierter Lösung. Dabei wurden der präformierte Katalysator Pd(dippf)maleimid und die Katalysatorlösung Pd(dippf)(vs)tol entwickelt.
Decarboxylierende Kreuzkupplungen sind eine neue Synthesestrategie zur Darstellung von unsymmetrischen Biarylen oder Ketonen aus Kaliumcarboxylatsalzen und Arylhalogeniden. Im Vergleich zu traditionellen Kreuzkupplungsreaktionen (z.B. Suzuki-Miyaura-Reaktion) kann mit dieser Methode auf den Einsatz von stöchiometrischen Metallverbindungen verzichtet werden, was zu einer nachhaltigeren Synthese führt. In der vorliegenden Arbeit sind neue bimetallische Katalysatorgenerationen entwickelt worden, die die decarboxylierende Kreuzkupplung mit Arylsulfonaten (Aryltriflate u. -tosylate) ermöglicht. Durch die Kombination von Sulfonatkupplungspartnern und Mikrowellenstrahlung konnte die Anwendungsbreite der Reaktion erheblich vergrößert werden und die Reaktionszeit von Stunden auf wenige Minuten reduziert werden. Die Entwicklung eines neuen silberbasierten Katalysators erlaubt die Absenkung der Reaktionstemperatur auf 130 °C und eröffnet durch seine Reaktivität die Umsetzung neuer Benzoesäuren in der Kupplung. Ein neues vollständig lösliches Katalysatorsystem wurde entwickelt mit dem ein Durchflussverfahren für decarboxylierende Kreuzkupplungen gelungen ist.
Decarboxylierende Kreuzkupplungen verkörpern eine neue Strategie zur C-C-Bindungsknüpfung, bei der Kohlenstoffnucleophile in situ durch übergangsmetallvermittelte Decarboxylierung von ubiquitär vorhandenen Carbonsäuren erzeugt und dann im weiteren Verlauf der Reaktion mit Kohlenstoffelektrophilen gekuppelt werden. Diese Vorgehensweise verbindet zwei Vorteile, nämlich die Regioselektivität, den die traditionellen Kreuzkupplungen gegenüber den Reaktionen haben, die über eine C-H-Aktivierung verlaufen, und den Einsatz von kostengünstigen und einfach zugänglichen, luft- und wasserstabilen Carbonsäuresalzen. Die Vorteile dieser neuen Transformation bestätigten sich durch die Synthese ortho-substituierter Biaryle ausgehend von aktivierten Carbonsäuren und Arylbromiden in der Gegenwart eines kupfer- und palladiumbasierten Katalysatorsystems. Die ursprünglich in Bezug auf das Substitutionsmuster der eingesetzten Carbonsäure beobachtete Substratrestriktion konnte aufgehoben werden. Dies konnte durch die Entwicklung neuer Katalysatorsysteme erreicht werden, die es ermöglichen Kohlenstoffelektrophile mit nicht koordinierenden Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Aryltriflate oder -tosylate, in decarboxylierenden Kreuzkupplungen zu verwenden. Dadurch wurde zum ersten Mal das volle Substratspektrum an aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren für decarboxylierende Kreuzkupplungen erschlossen. Weiterhin führte die separate Untersuchung des Decarboxylierungschritts zu zwei sich ergänzenden Katalysatorsystemen. Das erste, kupferbasierte Katalysatorsystem ermöglicht selbst die Protodecarboxylierung nicht aktivierter Carbonsäuren. Weiterhin wurde ein silberbasiertes Katalysatorsystem entwickelt, welches die Protodecarboxylierung einer Vielzahl von ortho-substituierten aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren bei Temperaturen von nur 80 °C bis 120 °C ermöglicht. Dies liegt 50 °C unterhalb der Reaktionstemperatur des kupferbasierten Systems. Auf der Grundlage des silberbasierten Tieftemperatur-Decarboxylierungs-Katalysatorsystems wurde ein neues Katalysatorsystem entwickelt, mit dem sich die Reaktionstemperatur decarboxylierender Kreuzkupplungen auf 130 °C verringern lässt. Abschließend kann man sagen, dass das neuartige synthetische Konzept der decarboxylierenden Kreuzkupplung im Rahmen dieser Doktorarbeit zu einer allgemein anwendbaren Methode weiterentwickelt wurde.
Die cyclischen Alkylamine Aziridin und Azetidin wurden auf ihre Reaktivität in der mehrfachen Palladium-katalysierten Arylaminierung untersucht. Obwohl es sich hierbei um gespannte Heterocyclen handelt, ließen sich mit beiden Aminen gezielte und effiziente Kupplungen verschiedener Bromaryle durchführen. Durch den gegenüber anderen sekundären Aminen geringen sterischen Anspruch lässt sich die konkurrierende Beta-Hydrideliminierung weitestgehend zurückdrängen. Durch die verhältnismäßig geringe Basizität des Aziridins ließen sich Aminierungen von Monobromarylen und elektronenarmen Oligobromarylen mit der schwachen Base Cs2CO3 bewerkstelligen. Erst bei der mehrfachen Arylaminierung von zunehmend elektronenreicheren Substraten bedurfte es der Verwendung einer stärkeren Base, wie dem verwendeten NaOtBu. Im Falle des Azetidins ließen sich dagegen effektive Umsetzungen bereits bei den monosubstituierten Substraten nur unter Einsatz einer starken Base erreichen. Darüber hinaus zeigten sowohl Aziridin als auch Azetidin eine außerordentlich hohe Reaktivität gegenüber Iodarylen. Im Gegensatz zu den Kupplungen der Bromaryle, ließen sich bei einer reduzierten Katalysatormenge die entsprechenden Arylamine innerhalb einer kürzeren Reaktionszeit erhalten. Bei der Palladium-katalysierten Aminierung von Iodbenzol reichte bereits eine Katalysatormenge von 0,3 mol% für eine effiziente Kupplung aus. Bei der Verwendung von XantPhos als Ligand lassen mit Azetidin auch effektiv Kupplungen von Iodarylen bei Raumtemperatur durchführen. Auf diese Weise lässt sich unter anderem 1,2,4,5-Tetraazetidinobenzol in exzellenter Ausbeute synthetisieren. Durch den geringen sterischen Anspruch des Aziridins in Verbindung mit seiner schlechten Elektronendonoreigenschaft ist es zudem erstmals gelungen eine sechsfache Palladium-katalysierte Arylaminierung durchzuführen. Das Reaktionsprodukt der sechsfachen Kupplung – Hexaaziridinobenzol, erweist sich als unerwartet stabile Verbindung. Obwohl Hexaaziridinobenzol ein elektronenreiches Benzolderivat ist, wie durch UV/Vis-Spektroskopie und Cyclovoltammetrie belegt werden konnte, neigt es unter Luft nicht zur Oxidation. Die Struktur des Hexaaziridinobenzols konnte durch ab initio Rechnungen und durch eine Kristallstrukturanalyse ermittelt werden. Hierbei zeigte sich, dass gegenüber dem freien Aziridin die Dreiringe des Hexaaziridinobenzols durch die Anordnung im Molekül wesentlich gespannter sind, was an den verkürzten Bindungen innerhalb der Aziridinringe zu erkennen ist. Durch die angestiegene Ringspannung lässt sich Hexaaziridinobenzol im Gegensatz zu anderen elektronenreichen Hexaamino-benzolen nicht in stabile Kationen oder Übergangsmetallkomplexe überführen.
Im ersten Teil der Arbeit sollte die im AK Gooßen entwickelte palladiumkatalysierte Kupplung von aktivierten Carbonsäurederivaten mit Boronsäuren zu Arylketonen weiterentwickelt und auf heterozyklische Carbonsäuren übertragen werden. Es zeigte sich jedoch, dass die ausgereifte Methode der Ketonsynthese mit NHS-Aktivestern nur unwesentlich zu verbessern war. Die bereits bekannten Bedingungen konnten nicht weiter optimiert werden, aber es gelang erstmalig Nicotinsäure mit Phenylboronsäure in einer Ausbeute von 55% zu 3-Benzoylpyridin kuppeln. Für andere Substrate gelang es trotz vieler Versuche nicht, die mit der bereits pubilizierten NHS-Aktivestermethode erreichten Ausbeuten weiter zu verbessern.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine effektive, einstufige Ketonsynthese, basierend auf dem Prinzip der decarboxylierenden Kreuzkupplung entwickelt. Dadurch konnte gezeigt werden, dass das Konzept der decarboxylierenden Kreuzkupplung nicht nur auf die Biarylsynthese beschränkt ist. Die Methode ist breit anwendbar auf eine große Zahl von Arylbromiden und 2-Oxocarbonsäuren. Sie verzichtet auf metallorganische Reagenzien und verwendet statt dessen 2-Oxocarboxylate als Quelle für Acylnucleophile. Diese sind teilweise großtechnisch als Zwischenprodukte in der Aminosäureherstellung verfügbar. Die gewünschten Arylketone wurden in guten Ausbeuten erhalten. Die Reaktion wurde erfolgreich im Großansatz, sowie unter Mikrowellenbedingungen durchgeführt.
Im dritten Teil der Arbeit wurde eine katalytische decarboxylierende Kreuzketonisierung entwickelt. Diese erlaubt eine abfallarme, salzfreie, regioselektive und nebenproduktarme Synthese von Arylalkylketonen aus gut verfügbaren, kostengünstigen Carbonsäuren. Als Koppelprodukte werden nur Wasser und CO2 gebildet. Die Carbonsäuren können aus nachwachsenden Rohstoffen gewonnen werden oder über Luftoxidation von Alkoholen oder Alkylarenen.
Einzig mit Eisenkatalysatoren wurden gute Selektivitäten für die Kreuzketoniserungsprodukte erzielt. Bei Verwendung von Dowtherm A als Lösungsmittel konnten hohe Ausbeuten mit verschiedenen Eisenvorstufen bei einer Temperatur von 250-270°C erreicht werden.
Die Durchführung einer Salzmetathese zur in situ Benzoaterzeugung und Verwendung von Triphenylsilan als Additiv ermöglichte erstmal eine Ketonsynthese mit katalytischer Menge von 20 mol% Eisen. Genauere Untersuchungen ließen vermuten, dass Magnetitnanopartikel, die sich in definiertem Größenbereich im Verlauf der Reaktion gebildet hatten, die eigentlichen Katalysatoren darstellen.
Wurden Magnetit-Nanopartikel direkt als Katalysator eingesetzt, lieferten diese höhere Ausbeuten bei einer vereinfachten Reaktionsdurchführung. Auf den Zusatz von Reduktionsmitteln kann bei Verwendung von Magnetit-Nanopartikeln als Katalysator ganz verzichtet werden. Nanopartikel mit einem Durchmesser von ca. 20 nm und einer engen Korngrößeverteilung bilden sich auch in situ beim Auflösen von Eisenpulver in den Carbonsäuresubstraten in Gegenwart von Dowtherm A unter kontrollierten Bedingungen. Durch die geringe Korngröße steht an der Oberfläche ausreichend Eisen(II) zur Verfügung, um die Kreuzketonisierung zu vermitteln. Die große Zahl an Nanopartikeln verhindert ein Disproportionieren des Eisen(II)oxids, das nach einem Katalysezyklus kurzfristig gebildet wird, da das Eisen in dieser Oxidationsstufe an der Oberfläche der Nanopartikel stabilisiert wird. So war es schließlich möglich, katalytische Kreuzketonisierungen durch Umsetzung von aliphatischen mit aromatischen Carbonsäuren mit Eisenspänen als Präkatalysatoren durchzuführen. Diese Reaktion wurde erfolgreich in Miniaturansätzen und im Multigramm-Maßstab durchgeführt.
Zur Entwicklung und Optimierung leistungsfähiger Katalysatoren werden zahlreiche Versuche durchgeführt, die geplant, dokumentiert und ausgewertet werden müssen. Das im Rahmen dieses interdisziplinären Promotionsvorhabens entwickelte elektronische Dokumentationssystem beschleunigt diese Arbeitsschritte deutlich und hilft, Fehler zu vermeiden. Es wurde im Rahmen mehrerer Forschungsprojekte zu innovativen Decarboxylierenden Kreuzkupplungsreaktionen mit Cu/Pd-Katalysatorsystemen erfolgreich eingesetzt. Die neu entwickelten Eintopfsynthesen eröffnen einen neuen Zugangsweg zu unsymmetrischen Arylketonen und Azomethinen in guten bis sehr guten Ausbeuten. Gegenüber herkömmlichen Decarboxylierungsreaktionen konnte die erforderliche Reaktionstemperatur erheblich abgesenkt werden.
Ziel dieser Arbeit war, die Entwicklung von übergangsmetallkatalysierten Kreuzkupplungsreaktionen zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfungen, bei denen Carbonsäuren anstelle der traditionell verwendeten, jedoch ökologisch bedenklichen Organometall-verbindungen (z. B. metallorganische Verbindungen der Elemente Bor, Zinn, Zink, Kupfer oder Magnesium) als Startmaterialien eingesetzt werden. Der wesentlich Schwerpunkt dieser Arbeit bestand darin, die zu diesem Zeitpunkt neu entwickelte decarboxylierende Kreuzkupplungsreaktion von aromatischen Carbonsäuren mit Arylhalogeniden zur synthetischen Reife zu führen.