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With the burgeoning computing power available, multiscale modelling and simulation has these days become increasingly capable of capturing the details of physical processes on different scales. The mechanical behavior of solids is oftentimes the result of interaction between multiple spatial and temporal scales at different levels and hence it is a typical phenomena of interest exhibiting multiscale characteristic. At the most basic level, properties of solids can be attributed to atomic interactions and crystal structure that can be described on nano scale. Mechanical properties at the macro scale are modeled using continuum mechanics for which we mention stresses and strains. Continuum models, however they offer an efficient way of studying material properties they are not accurate enough and lack microstructural information behind the microscopic mechanics that cause the material to behave in a way it does. Atomistic models are concerned with phenomenon at the level of lattice thereby allowing investigation of detailed crystalline and defect structures, and yet the length scales of interest are inevitably far beyond the reach of full atomistic computation and is rohibitively expensive. This makes it necessary the need for multiscale models. The bottom line and a possible avenue to this end is, coupling different length scales, the continuum and the atomistics in accordance with standard procedures. This is done by recourse to the Cauchy-Born rule and in so doing, we aim at a model that is efficient and reasonably accurate in mimicking physical behaviors observed in nature or laboratory. In this work, we focus on concurrent coupling based on energetic formulations that links the continuum to atomistics. At the atomic scale, we describe deformation of the solid by the displaced positions of atoms that make up the solid and at the continuum level deformation of the solid is described by the displacement field that minimize the total energy. In the coupled model, continuum-atomistic, a continuum formulation is retained as the overall framework of the problem and the atomistic feature is introduced by way of constitutive description, with the Cauchy-Born rule establishing the point of contact. The entire formulation is made in the framework of nonlinear elasticity and all the simulations are carried out within the confines of quasistatic settings. The model gives direct account to measurable features of microstructures developed by crystals through sequential lamination.
In this thesis, we have dealt with two modeling approaches of the credit risk, namely the structural (firm value) and the reduced form. In the former one, the firm value is modeled by a stochastic process and the first hitting time of this stochastic process to a given boundary defines the default time of the firm. In the existing literature, the stochastic process, triggering the firm value, has been generally chosen as a diffusion process. Therefore, on one hand it is possible to obtain closed form solutions for the pricing problems of credit derivatives and on the other hand the optimal capital structure of a firm can be analysed by obtaining closed form solutions of firm's corporate securities such as; equity value, debt value and total firm value, see Leland(1994). We have extended this approach by modeling the firm value as a jump-diffusion process. The choice of the jump-diffusion process was a crucial step to obtain closed form solutions for corporate securities. As a result, we have chosen a jump-diffusion process with double exponentially distributed jump heights, which enabled us to analyse the effects of jump on the optimal capital structure of a firm. In the second part of the thesis, by following the reduced form models, we have assumed that the default is triggered by the first jump of a Cox process. Further, by following Schönbucher(2005), we have modeled the forward default intensity of a firm as a geometric Brownian motion and derived pricing formulas for credit default swap options in a more general setup than the ones in Schönbucher(2005).
Wetting of a solid surface with liquids is an important parameter in the chemical engineering process such as distillation, absorption and desorption. The degree of wetting in packed columns mainly contributes in the generating of the effective interfacial area and then enhancing of the heat and mass transfer process. In this work the wetting of solid surfaces was studied in real experimental work and virtually through three dimensional CFD simulations using the multiphase flow VOF model implemented in the commercial software FLUENT. That can be used to simulate the stratified flows [1]. The liquid rivulet flow which is a special case of the film flow and mostly found in packed columns has been discussed. Wetting of a solid flat and wavy metal plate with rivulet liquid flow was simulated and experimentally validated. The local rivulet thickness was measured using an optically assisted mechanical sensor using a needle which is moved perpendicular to the plate surface with a step motor and in the other two directions using two micrometers. The measured and simulated rivulet profiles were compared to some selected theoretical models founded in the literature such as Duffy & Muffatt [2], Towell & Rothfeld [3] and Al-Khalil et al. [4]. The velocity field in a cross section of a rivulet flow and the non-dimensional maximum and mean velocity values for the vertical flat plate was also compared with models from Al-Khalil et al. [4] and Allen & Biggin [5]. Few CFD simulations for the wavy plate case were compared to the experimental findings, and the Towel model for a flat plate [3]. In the second stage of this work 3-D CFD simulations and experimental study has been performed for wetting of a structured packing element and packing sheet consisting of three elements from the type Rombopak 4M, which is a product of the company Kuhni, Switzerland. The hydrodynamics parameters of a packed column, e. i. the degree of wetting, the interfacial area and liquid hold-up have been depicted from the CFD simulations for different liquid systems and liquid loads. Flow patterns on the degree of wetting have been compared to that of the experiments, where the experimental values for the degree of wetting were estimated from the snap shooting of the flow on the packing sheet in a test rig. A new model to describe the hydrodynamics of packed columns equipped with Rombopak 4M was derived with help of the CFD–simulation results. The model predicts the degree of wetting, the specific or interfacial area and liquid hold-up at different flow conditions. This model was compared to Billet & Schultes [6], the SRP model Rocha et al. [7-9], to Shi & Mersmann [10] and others. Since the pressure drop is one of the most important parameter in packed columns especially for vacuum operating columns, few CFD simulations were performed to estimate the dry pressure drop in a structured and flat packing element and were compared to the experimental results. It was found a good agreement from one side, between the experimental and the CFD simulation results, and from the other side between the simulations and theoretical models for the rivulet flow on an inclined plate. The flow patterns and liquid spreading behaviour on the packing element agrees well with the experimental results. The VOF (Volume of Fluid) was found very sensitive to different liquid properties and can be used in optimization of the packing geometries and revealing critical details of wetting and film flow. An extension of this work to perform CFD simulations for the flow inside a block of the packing to get a detailed picture about the interaction between the liquid and packing surfaces is recommended as further perspective.
For the last decade, optimization of beam orientations in intensity-modulated radiation therapy (IMRT) has been shown to be successful in improving the treatment plan. Unfortunately, the quality of a set of beam orientations depends heavily on its corresponding beam intensity profiles. Usually, a stochastic selector is used for optimizing beam orientation, and then a single objective inverse treatment planning algorithm is used for the optimization of beam intensity profiles. The overall time needed to solve the inverse planning for every random selection of beam orientations becomes excessive. Recently, considerable improvement has been made in optimizing beam intensity profiles by using multiple objective inverse treatment planning. Such an approach results in a variety of beam intensity profiles for every selection of beam orientations, making the dependence between beam orientations and its intensity profiles less important. This thesis takes advantage of this property to accelerate the optimization process through an approximation of the intensity profiles that are used for multiple selections of beam orientations, saving a considerable amount of calculation time. A dynamic algorithm (DA) and evolutionary algorithm (EA), for beam orientations in IMRT planning will be presented. The DA mimics, automatically, the methods of beam's eye view and observer's view which are recognized in conventional conformal radiation therapy. The EA is based on a dose-volume histogram evaluation function introduced as an attempt to minimize the deviation between the mathematical and clinical optima. To illustrate the efficiency of the algorithms they have been applied to different clinical examples. In comparison to the standard equally spaced beams plans, improvements are reported for both algorithms in all the clinical examples even when, for some cases, fewer beams are used. A smaller number of beams is always desirable without compromising the quality of the treatment plan. It results in a shorter treatment delivery time, which reduces potential errors in terms of patient movements and decreases discomfort.
In this thesis diverse problems concerning inflation-linked products are dealt with. To start with, two models for inflation are presented, including a geometric Brownian motion for consumer price index itself and an extended Vasicek model for inflation rate. For both suggested models the pricing formulas of inflation-linked products are derived using the risk-neutral valuation techniques. As a result Black and Scholes type closed form solutions for a call option on inflation index for a Brownian motion model and inflation evolution for an extended Vasicek model as well as for an inflation-linked bond are calculated. These results have been already presented in Korn and Kruse (2004) [17]. In addition to these inflation-linked products, for the both inflation models the pricing formulas of a European put option on inflation, an inflation cap and floor, an inflation swap and an inflation swaption are derived. Consequently, basing on the derived pricing formulas and assuming the geometric Brownian motion process for an inflation index, different continuous-time portfolio problems as well as hedging problems are studied using the martingale techniques as well as stochastic optimal control methods. These utility optimization problems are continuous-time portfolio problems in different financial market setups and in addition with a positive lower bound constraint on the final wealth of the investor. When one summarizes all the optimization problems studied in this work, one will have the complete picture of the inflation-linked market and both counterparts of market-participants, sellers as well as buyers of inflation-linked financial products. One of the interesting results worth mentioning here is naturally the fact that a regular risk-averse investor would like to sell and not buy inflation-linked products due to the high price of inflation-linked bonds for example and an underperformance of inflation-linked bonds compared to the conventional risk-free bonds. The relevance of this observation is proved by investigating a simple optimization problem for the extended Vasicek process, where as a result we still have an underperforming inflation-linked bond compared to the conventional bond. This situation does not change, when one switches to an optimization of expected utility from the purchasing power, because in its nature it is only a change of measure, where we have a different deflator. The negativity of the optimal portfolio process for a normal investor is in itself an interesting aspect, but it does not affect the optimality of handling inflation-linked products compared to the situation not including these products into investment portfolio. In the following, hedging problems are considered as a modeling of the other half of inflation market that is inflation-linked products buyers. Natural buyers of these inflation-linked products are obviously institutions that have payment obligations in the future that are inflation connected. That is why we consider problems of hedging inflation-indexed payment obligations with different financial assets. The role of inflation-linked products in the hedging portfolio is shown to be very important by analyzing two alternative optimal hedging strategies, where in the first one an investor is allowed to trade as inflation-linked bond and in the second one he is not allowed to include an inflation-linked bond into his hedging portfolio. Technically this is done by restricting our original financial market, which is made of a conventional bond, inflation index and a stock correlated with inflation index, to the one, where an inflation index is excluded. As a whole, this thesis presents a wide view on inflation-linked products: inflation modeling, pricing aspects of inflation-linked products, various continuous-time portfolio problems with inflation-linked products as well as hedging of inflation-related payment obligations.
Zusammenfassung Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Konzept für ein kapazitives Messsystem entwickelt und als Prototyp realisiert. Um realistische Rahmenbedingungen zu schaffen wurde der Prototyp auf einer Ultrapräzisionsmaschine des Lehrstuhls für Feinwerktechnik montiert und getestet. Für die Auswertung eines kapazitiven Sensors wurde das Trägerfrequenzmessverfahren gewählt. Um die gestellten Anforderungen erfüllen zu können musste das TF-Verfahren zunächst entscheidend modifiziert werden. Die klassischen Verfahren zur Demodulation, wie z.B. wie die synchrone Demodulation oder die Hüllkurvendemodulation sind ungeeignet, da sie zunächst das analoge modulierte Signal ins Basisband verschieben und dann erst für weitere Verarbeitung das Ausgangssignal zur Verfügung stellen. Dieser Zwischenschritt ist besonders anfällig für Signalverzerrungen und Phasenfehlern zwischen Trägerschwingung und moduliertem Signal. Um nun diese Nachteile zu umgehen erfolgt die Demodulation direkt durch die Abtastung des modulierten Signals mittels eines sehr schnellen AD-Wandlers. Das modulierte Signal wird so direkt ins Basisband zurückgefaltet. Da es sich bei dem modulierten Signal um ein bandbegrenztes Signal handelt kann die Abtastrate des AD-Wandlers an die Bandbreite des modulierten Signals angepasst werden, es findet eine Unterabtastung statt. Nachteilig ist hierbei, dass die hochfrequenten Anteile des thermischen Rauschens durch die Unterabtastung in das Basisband zurückgefaltet werden und so den Signal/Rauschabstand verschlechtern. Durch den Einsatz einer rauscharmen Sensorelektronik und der Optimierung der Messbrückenparameter konnte dieser Nachteil streckenweise wieder kompensiert werden. Aufgrund der geringen Kapazitäten von kapazitiven Sensoren spielt der Einfluss von parasitären Effekten eine besonders große Rolle und muss daher vermieden werden. Als Gegenmaßnahmen wurde neben einem kapazitätsarmen Aufbau der Schaltung die Guardtechnik zur Unterdrückung parasitärerer Kapazitäten eingesetzt. Die aktive Abschirmung der empfindlichen signalführenden Leitungen auf Leiterplatte, Sensor und Anschlusskabel bietet einen wirksamen Schutz gegen den negativen Einfluss parasitäre Kapazitäten. Der Einfluss dieser aktiven Schaltung hinsichtlich des Rauschen und des Verstärkungsfehlers auf die Performance des Messsystems wurde bewertet. Anhand von Modellen wurden der Verstärkungsfehler und die Rauschspannung quantifiziert. Neben diesen zentralen Störgrößen wurde weiter der Einfluss der Temperatur untersucht und quantifiziert Das verstärkte Messsignal wird durch einen schnellen AD-Wandler in einen digitalen Datenstrom umgesetzt. Obwohl die Datenrate des Messsystems durch Unterabtastung deutlich gesenkt werden konnte, fällt dennoch eine recht große weiterzuverarbeitende Datenmenge von einigen Megabyte pro Sekunde an, die auf einen PC gespeichert wird. Damit eine fehlerfreie Datenübertragung an den PC erfolgen kann ist eine Zwischenspeicherung der gewonnenen Daten in einem Puffer notwendig. Die Zwischenspeicherung erfolgt mit einem insgesamt 12k-Byte großen und 16 Bit breiten Fifo-Speicher, der zusammen mit der AD-Wandlerelektronik auf einer Platine untergebracht werden konnte. Diese Elektronik ist neben der Sensorelektronik und der Signalerzeugung für die Trägerfrequenz ein zentraler Bestandteil des Prototyps. Der Prototyp wird durch einen handels-üblichen PC angesteuert. Der Aufbau des gesamten Messsystems und die abschließenden Untersuchungen erfolgten auf einer Ultrapräzisionsdrehmaschine. Diese Maschine bot aufgrund ihrer bekannten mechanischen Eigenschaften eine präzise Grundlage für die Untersuchungen am Messsystem. Hierbei zeigte sich, dass neben den deterministischen Störgrößen eine Vielzahl von weiteren unvorhersehbaren Störungen negativen Einfluss auf die Gesamtperformance des Messsystems nehmen kann. Diese Störgrößen wie z.B. Netzstörungen konnten durch verschiedene Abschirmmaßnahmen deutlich verbessert werden. So enthielten die ersten Messungen deutliche Zeichen dieser Störanteile die nur unzureichend durch eine softwareseitige digitale Filterung unterdrückt werden konnten. Mit weiteren Messungen konnte dann die deutliche Abnahme des Störpegels verifiziert werden.
Im Rahmen dieser Arbeit ist eine existierende, hochpräzise Mehrachsendrehmaschine untersucht worden. Die Drehmaschine ist durch einen unkonventionellen Aufbau in der Summe als neuartig zu benennen. Vom Üblichen abweichende Führungen (Doppelprismenführungen als berührende Gleitführungen statt Wälzführung oder berührungsfreie Gleitpaarung) werden durch schwingungsanregende Motoren (Schrittmotoren statt Servomotoren) angetrieben. Durch den Einsatz von Schrittmotoren wird die Position der Achsen gesteuert und nicht geregelt, eine Anzeige der Achsstellungen wird nur zur Arbeitserleichterung bei der Einstellung von Referenzpunkten verwendet. Aufgrund der Unkonventionalität des Maschinenaufbaus bestand trotz grundsätzlich nachgewiesener Eignung zu höchst präziser Fertigung Unsicherheit hinsichtlich erreichbarer Oberflächengüte und Formtreue für typische Bearbeitungsaufgaben der Metalloptikherstellung. Die Eignung der Maschine zur Herstellung einer weiteren Kategorie höchst präziser Optikelemente, Gitter oder allgemeiner Mikrostrukturen, wurde in der Vergangenheit zwar immer wieder gefordert, postuliert und teilweise auch nachgewiesen, eine Grenze der auf dieser Maschine möglichen Mikrostrukturgenauigkeiten ist jedoch bisher nicht nachgewiesen worden. Zur Erlangung besserer Planungssicherheit für die Weiterentwicklung und auch tägliche Arbeit mit dieser Maschine wurde eine mathematische Beschreibung inkl. Fehlerbetrachtung der Werkzeugposition in Abhängigkeit der Achsstellungen erstellt. In diese Fehlerbetrachtung fließt mit der praktischen Ausrichtung und Justierung der Maschine ein wichtiger genauigkeitsbestimmender Arbeitsschritt ein. Weitere Fehlerfaktoren, z.B. thermisch induzierte Positionsfehler und Schwingungen, wurden in den auftretenden Wirkungen beobachtet und angegeben. Dieses mathematische Modell und die Fehlerbetrachtung werden auf beispielhafte, typische Bearbeitungsaufgaben aus dem Bereich der Metalloptiken (Spiegel: Planflächen, sphärisch konkave Flächen, asphärisch konkave Flächen) und zusätzlich Gitter als Mikrostrukturierung angewendet. Es wird die aus dem mathematischen Modell abgeleitete Vorhersage erreichbarer Oberflächen / Rauheiten mit den tatsächlich erreichten Werten verglichen. Dieser Vergleich stützt bei Planflächen, Sphären und Asphären das Modell, gleichzeitig kann nur geringes Verbesserungspotential ausgemacht werden. Bei Gittern stützt der Vergleich im Betriebsmodus kontinuierliches Vorschubdrehen ebenfalls das Modell, jedoch kann aus Modell und Praxis Verbesserungspotential durch kleinere Winkelschritte der Antriebsmotoren abgeleitet werden. Die Grenze des Modells wird bei der Gitterherstellung durch nicht kontinuierliches Vorschubdrehen (Burst-Mode, Feuerstoß-Vorschub) aufgezeigt: Diese Betriebsart regt mit harten Stößen die gesamte Maschine zu deutlichen Schwingungen an und überfordert zusätzlich die Gleiteigenschaften der Führungen, so dass entgegen theoretischer Vorhersagen eine deutliche Verschlechterung der Konstanz der Grabenabstände realisiert wird. Die gesammelten Erkenntnisse führen im Kapitel Ausblick zu einer Vielzahl an Verbesserungsmöglichkeiten. Letztendlich wird prinzipbedingt eine Schwäche bei der Mikrostrukturierung nachgewiesen, wodurch sich hier das höchste Verbesserungspotential ableiten lässt. Bei realistischer Betrachtungsweise wird jedoch eine Empfehlung zur Bearbeitung kontinuierlicher Oberflächen erkannt werden. Hier liegt das Verbesserungspotential allerdings vorwiegend in einer Rationalisierung der Programmierung und Achssteuerung für häufig wechselnde Prototypen, also auf wenig wissenschaftlichem Gebiet. Als Fortführung dieser Arbeit wird das Aufstellen und Überprüfen eines thermischen Modells der Maschine empfohlen. Hieraus könnten nicht nur weitere Verbesserungsmöglichkeiten abgeleitet werden, darüber hinaus sind die beim Aufstellen und Überprüfen des thermischen Modells gefundenen Kenntnisse schon jetzt im Bereich der UP-Fertigung wichtig und werden weiter an Bedeutung gewinnen.
Der Bedarf an Spenderlebern für die Behandlung akuter und chronischer Lebererkrankungen kann zurzeit nicht gedeckt werden. Insbesondere für metabolische Lebererkrankungen hat sich die Transplantation von Hepatozyten als Alternative zur Lebertransplantation erwiesen. Diese Therapie wird wegen Mangel an Hepatozyten ausreichender Qualität nicht flächendeckend eingesetzt. Falls es möglich wäre, Stammzellen zu Hepatozyten zu differen-zieren, könnte dies für die Behandlung von Lebererkrankungen einen erheblichen Fortschritt bedeuten. Eine von vielen Arbeitsgruppen verfolgte Strategie zur Beurteilung des Differenzie-rungspotentials hepatischer Vorläuferzellen ist die Transplantation in die Leber immundefi-zienter Mäuse. Die in der vorliegenden Arbeit verfolgte Strategie bestand darin, zunächst 750.000 zu beurteilende Zellen entweder direkt in das Parenchym des linken Leberlappens oder in die Milz zu injizieren. Die anschließende Analytik verfolgte folgende Ziele: i) Identi-fikation der transplantierten Zellen. Dies wurde durch den kombinierten Einsatz von CM-DiI und Sonden gegen humane Alu-Sequenzen erreicht. Hierbei markierte CM-DiI lediglich grob die Areale, in die transplantiert wurde. Die in situ Hybridisierung mit Alu-Sonden ermöglichte die konkrete Identifikation humaner Kerne. ii) Analyse der Expression hepatischer Faktoren, die von den ursprünglichen Stammzellen nicht gebildet wurden. Hierzu wurde ein für huma-nes Albumin spezifischer Antikörper eingesetzt. iii) Überprüfung, ob die human Albumin-positiven Zellen menschlichen Ursprungs sind. Hierzu wurde eine Kombination aus in situ Hybridisierung mit Alu-Sonden und Immunhistochemie gegen humanes Albumin etabliert. Als Positivkontrolle dienten in der vorliegenden Arbeit primäre humane Hepatozyten. Das Ergebnis nach Transplantation humaner Hepatozyten wurde mit dem Ergebnis nach Trans-plantation adhärent proliferierender Nabelschnurblutzellen, hepatopankreatischen Vorläufer-zellen und aus peripheren humanen Blutmonozyten in vitro ausdifferenzierten Neohepatozy-ten verglichen. Anhand positiver Rotfluoreszenz wurden bereits im paraffinisierten Schnitt die Be-reiche der transplantierten CM-DiI-markierten Stammzellen identifiziert. Durch die in situ Hybridisierung mit Mensch-spezifischen Alu-Sonden wurden in den CM-DiI-positiven Area-len Menschkerne nachgewiesen. Immunhistochemisch wurde in diesen Bereichen eine Ex-pression humanen Albumins gezeigt. Vom umgebenden Gewebe waren die identifizierten Zellen durch einen kleinen dezentral gelegenen Zellkern, geringe Zellgröße und einer Hepato-zyten unähnlichen Morphologie zu unterschieden. Diese Zellen traten in der Regel als kleine-re Zellagglomerate auf, die entweder in Gefäßen oder ohne Endothelabgrenzung im Gewebe zu finden waren. Bei der Auswertung weiterer auf humanes Albumin untersuchter Gewebe-schnitte wurde ein zweiter morphologisch unterschiedlicher Typ humanes Albumin-exprimierender Zellen gefunden. Dieser war durch eine perfekte Hepatozytenmorphologie mit großem, zentral gelegenem Kern und polygonaler Form der Zelle charakterisiert. Im Gewebe lagen diese Zellen vereinzelt, ohne immunhistochemische Detektion wäre eine Unterschei-dung von Maushepatozyten nicht möglich gewesen. Mit der in situ Hybridisierung wurde für diese Zellen ein Mauskern nachgewiesen. Der seltener auftretende Zelltyp mit perfekter He-patozytenmorphologie wurde als Typ I und der kleinzellige Zelltyp als Typ II bezeichnet. Bemerkenswert hierbei ist, dass die beobachteten Typen human Albumin-positiver Zellen nach Transplantation aller drei miteinander verglichenen Zelltypen nachweisbar waren. Eine mögliche Erklärung des Befundes der Typ II-Zellen besteht in einer teilweisen Differenzie-rung in Richtung Hepatozyte. Die menschlichen Zellen exprimieren zwar Albumin, nicht aber andere Faktoren wie CYP3A4, und nehmen keine hepatozelluläre Morphologie an. Ein über-raschender Befund war die Typ I-Zelle. Der Mechanismus, der in diesen Zellen zur Expressi-on humanen Albumins führt, ist zurzeit ungeklärt. Mithilfe des EROD-Assays wurde die metabolische Aktivität der CYP1A-Isoenzyme bei in vitro differenzierten Neohepatozyten bestimmt. Hierbei wurde ein zeitabhängiger Um-satz von EROD zu Resorufin beobachtet, der aber nicht durch 3-Methylcholanthren induzier-bar war. Damit fehlt den Neohepatozyten in diesem Punkt eine wichtige Eigenschaft primärer Hepatozyten. Allerdings sind durch publizierte Untersuchungen an Neohepatozyten weitere Hepatozyten-spezifische Parameter wie Harnstoffzyklus und Albuminproduktion belegt. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass nach Transplantation humaner Vor-läuferzellen verschiedenen Ursprungs ein qualitativ ähnliches Ergebnis mit zwei unterschied-lichen Typen human Albumin-positiver Zellen beobachtet wurde. Ob diese Zelltypen thera-peutisch nutzbar sind, bedarf weiterer Untersuchungen, beispielsweise mit Tiermodellen für menschliche Lebererkrankungen.
Nowadays piezoelectric and ferroelectric materials are becoming more and more an interesting part of smart materials in scientific and engineering applications. Precision machining in manufacturing, micropositioning in metrology, common rail systems with piezo fuel injection control in automobile industry, and ferroelectric random access memories (FRAM) in microelectromechanical systems (MEMS) besides commercial piezo actuators and sensors can be very good examples for the application of piezoceramic and ferroelectric materials. In spite of having good characteristics, piezoelectric and ferroelectric materials have significant nonlinearities, which limit the applications in high performance usage. Domain switching (ferroelastic or ferroelectric) is the main reason for the nonlinearity of ferroelectric materials. External excessive electromechanical loads (mechanical stress and electric field) are driving forces for domain switching. In literature, various important experiments related to the non-linear properties of piezoelectric and ferroelectric materials are reported. Simulations of nonlinear properties of piezoelectric and ferroelectric materials based on physical insights of the material have been performed during the last two decades by using micromechanical and phenomenological models. The most significant experiments and models are deeply discussed in the literature survey. In this thesis the nonlinear behaviour of tetragonal perovskite type piezoceramic materials is simulated theoretically using two and three dimensional micromechanical models which are based on physical insights of the material. In the simulations a bulk piezoceramic material which has numerous grains is considered. Each grain has random orientation in properties of polarization and strain. Randomness of orientations is given by Euler angles equally distributed between \(0\) and \(2\pi\). Each element in the micromechanical model has been assumed to have the same properties of the real piezoelectric grain. In the first part of the simulations, quasi-static characteristics of piezoelectric materials are investigated by applying cyclic, rate independent, bipolar, uni-axial and external electrical loading with an amplitude of 2 kV/mm gradually starting from zero value in virgin state. Moreover, the simulations are undertaken for these materials which are subjected to quasi-static, uni-polar, uni-axial mechanical stress, namely compressive stress. The calculations are performed at each element based on linear constitutive equations, nonlinear domain switching and a probability theory for domain switching. In order to fit the simulations to the experimental data, some parameters such as spontaneous polarization, spontaneous strain, piezoelectric and dielectric constants are chosen from literature. The domain switching of each grain is determined by an electromechanical energy criterion. Depending on the actual energy related to a critical energy a certain probability is introduced for domain switching of the polarization direction. Same energy levels are assumed in the electromechanical energy relation for different types of domain switching like 90º and 180º for perovskite type tetragonal or 70.5º and 109.5º for rhombohedral microstructures. It is assumed that intergranular effects between grains can be modelled by such probability functions phenomenologically. The macroscopic response of the material to the applied electromechanical loading is calculated by using Euler transformations and averaging the individual grains. Properties of piezoelectric materials under fixed mechanical stresses are also investigated by applying constant compressive stress in addition to cyclic electrical loading in the simulations. Compressive stress is applied and kept constant before cyclic bipolar electrical loading is implemented. In the following chapters, a three-dimensional micromechanical model is extended for the simulation of the rate dependent properties of certain perovskite type tetragonal piezoelectric materials. The frequency dependent micromechanical model is now not only based on linear constitutive and nonlinear domain switching but also linear kinetics theories. The material is loaded both electrically and mechanically in separate manner with an alternating electrical voltage and mechanical stress values of various moderate frequencies, which are in the order of 0.01 Hz to 1 Hz. Electromechanical energy equation in combination with a probability function is again used to determine the onset of the domain switching inside the grains. The propagation of the domain wall during the domain switching process in grains is modelled by means of linear kinetics relations after a new domain nucleates. Electric displacement versus electric field hysteresis loops, mechanical strain versus mechanical stress and electric displacement versus mechanical stress for different frequencies and amplitudes of the alternating electric fields and compressive stresses are simulated and presented. A simple micromechanical model without using probabilistic approach is compared with the one that takes it into account. Both models give important insights into the rate dependency of piezoelectric materials, which was observed in some experiments reported in the literature. Intergranular effects are other significant factors for nonlinearities of polycrystalline ferroelectric materials. Even piezoelectric actuators and sensors show nonlinearities when they are operated with electrical loading, which is much lower than the coercive electric field level. Intergranular effects are the main cause of such small hysteresis loops. In the corresponding chapter, two basic field effects which are electrical and mechanical are taken into account for the consideration of intergranular effects micromechanically in the simulations of the two dimensional model. Therefore, a new electromechanical energy equation for the threshold of domain switching is introduced to explain nonlinearities stemming from both domain switching and intergranular effects. The material parameters like coercive electric field and critical spontaneous polarization or strain quantities are not implemented in the electromechanical energy relation. But, this relation contains new parameters which consider both mechanical and electrical field characteristics of neighbouring elements. By using this new model, mechanical strain versus electric field butterfly curves under small electrical loading conditions are also simulated. Hence, a rate dependent concept is applied in butterfly curves by means of linear kinetics model. As a result, the simulations have better matching with corresponding experiments in literature. In the next step, the model can be extended in three dimensional case and the parameters of electromechanical energy relation can be improved in order to get better simulations of nonlinear properties of polycrystalline piezoelectric materials.
In contrast to the spatial motion setting, the material motion setting of continuum mechanics is concerned with the response to variations of material placements of particles with respect to the ambient material. The material motion point of view is thus extremely prominent when dealing with defect mechanics to which it has originally been introduced by Eshelby more than half a century ago. Its primary unknown, the material deformation map is governed by the material motion balance of momentum, i.e. the balance of material forces on the material manifold in the sense of Eshelby. Material (configurational) forces are concerned with the response to variations of material placements of 'physical particles' with respect to the ambient material. Opposed to that, the common spatial (mechanical) forces in the sense of Newton are considered as the response to variations of spatial placements of 'physical particles' with respect to the ambient space. Material forces as advocated by Maugin are especially suited for the assessment of general defects as inhomogeneities, interfaces, dislocations and cracks, where the material forces are directly related to the classical J-Integral in fracture mechanics, see also Gross & Seelig. Another classical example of a material - or rather configurational - force is emblematized by the celebrated Peach-Koehler force, see e.g. the discussion in Steinmann. The present work is mainly divided in four parts. In the first part we will introduce the basic notions of the mechanics and numerics of material forces for a quasi-static conservative mechanical system. In this case the internal potential energy density per unit volume characterizes a hyperelastic material behaviour. In the first numerical example we discuss the reliability of the material force method to calculate the vectorial J-integral of a crack in a Ramberg-Osgood type material under mode I loading and superimposed T-stresses. Secondly, we study the direction of the single material force acting as the driving force of a kinked crack in a geometrically nonlinear hyperelastic Neo-Hooke material. In the second part we focus on material forces in the case of geometrically nonlinear thermo-hyperelastic material behaviour. Therefore we adapt the theory and numerics to a transient coupled problem, and elaborate the format of the Eshelby stress tensor as well as the internal material volume forces induced by the gradient of the temperature field. We study numerically the material forces in a bimaterial bar under tension load and the time dependent evolution of material forces in a cracked specimen. The third part discusses the material force method in the case of geometrically nonlinear isotropic continuum damage. The basic equations are similar to those of the thermo-hyperelastic problem but we introduce an alternative numerical scheme, namely an active set search algorithm, to calculate the damage field as an additional degree of freedom. With this at hand, it is an easy task to obtain the gradient of the damage field which induces the internal material volume forces. Numeric examples in this part are a specimen with an elliptic hole with different semi-axis, a center cracked specimen and a cracked disc under pure mode I loading. In the fourth part of this work we elaborate the format of the Eshelby stress tensor and the internal material volume forces for geometrically nonlinear multiplicative elasto-plasticity. Concerning the numerical implementation we restrict ourselves to the case of geometrically linear single slip crystal plasticity and compare here two different numerical methods to calculate the gradient of the internal variable which enters the format of the internal material volume forces. The two numerical methods are firstly, a node point based approach, where the internal variable is addressed as an additional degree of freedom, and secondly, a standard approach where the internal variable is only available at the integration points level. Here a least square projection scheme is enforced to calculate the necessary gradients of this internal variable. As numerical examples we discuss a specimen with an elliptic inclusion and an elliptic hole respectively and, in addition, a crack under pure mode I loading in a material with different slip angles. Here we focus on the comparison of the two different methods to calculate the gradient of the internal variable. As a second class of numerical problems we elaborate and implement a geometrically linear von Mises plasticity with isotropic hardening. Here the necessary gradients of the internal variables are calculated by the already mentioned projection scheme. The results of a crack in a material with different hardening behaviour under various additional T-stresses are given.
Retentionsbodenfilter dienen der weitergehenden Behandlung von Entlastungsabflüssen konventioneller Regenüberlaufbecken. Sie kommen zum Einsatz, wenn der Schutz des betroffenen Gewässers eine Reduzierung der Belastung durch Mischwassereinleitungen erfordert. Verschiedene Untersuchungen an Pilotanlagen belegen zwar grundsätzlich eine hohe Reinigungsleistung der Filterpassage, eine gesicherte Prognose der Wirksamkeit und eine Optimierung des Verfahrens erfordern jedoch eine Weiterentwicklung des vorhandenen Kenntnisstandes. Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der bei der Filterpassage in RBF ablaufenden Reinigungsprozesse liefern. Im Vordergrund stehen dabei Rückhalt und Umsatz organischer Kohlenstoffverbindungen und Stickstoffverbindungen. An einer großtechnischen Anlage wurden über zwei mehrmonatige Messphasen zu- und abfließende Stoffströme erfasst. Durch die gezielte Beeinflussung des Beschickungsverhaltens wurde ein breites Spektrum unterschiedlicher Belastungszustände realisiert. Ergänzend hierzu wurden bodenkundliche Versuche durchgeführt, die der Untersuchung des Stoffumsatzes während der Trockenphasen zwischen den Beschickungsereignissen dienten. In Laborversuchen wurden darüber hinaus einzelne Teilprozesse des Stoffrückhaltes isoliert und unter definierten Randbedingungen betrachtet. Die Ergebnisse belegen, dass die Reinigungswirkung von Retentionsbodenfiltern in Bezug auf NH4 überwiegend auf einem zweistufigen Prozess beruht. Während der Durchströmung wird NH4 im Filterkörper sorbiert, um in der anschließenden Trockenphase nitrifiziert zu werden. Dauerhafte Beschickungen, wie sie unter starkem Fremdwassereinfluss auftreten, können zu einem Durchbruch der NH4-Konzentration führen. Unmittelbar nach dem Ende der Durchströmung setzt mit der Wiederbelüftung des Filterkörpers eine intensive Nitrifikation ein. Das Sorptionsvermögen regeneriert sich innerhalb weniger Tage annähernd vollständig. Bei der Prognose der Wirksamkeit von Retentionsbodenfilter mit Hilfe von Simulationsmodellen kann der NH4-Rückhaltes vereinfacht als Speicher dargestellt werden. Organische Kohlenstoffverbindungen – repräsentiert durch den CSB – weisen ein weniger eindeutiges Verhalten auf. Die partikuläre Fraktion wird während des Betriebs weitgehend an der Filteroberfläche zurückgehalten und in den Trockenphasen mineralisiert. Diese Wirkung kann als unbegrenzter Speicher modelliert werden. Hinsichtlich der gelösten Anteile konnte nicht eindeutig ermittelt werden, ob der unmittelbare Abbau während der Durchströmung dominiert oder ob auch diese Anteile wie das NH4 zunächst sorbiert werden. Die Wirkung der Filterpassage auf die gelösten und feindispersen Anteile des CSB kann annähernd durch einen konstanten Wirkungsgrad beschrieben werden.
Entwicklung eines Freilandtests zur Überprüfung der Wirksamkeit von Pheromonanwendungen im Weinbau
(2006)
Bei der Insektenbekämpfung durch die Paarungsstörung wird das synthetisch hergestellte Pheromon des Schädlings durch Dispenser in größeren Mengen im Freiland ausgebracht, wodurch die Paarung der Falter gestört wird. Zur Optimierung dieser Methode ist es entscheidend, die für einen wirksamen Effekt notwendigen Pheromonkonzentrationen im Freiland zu kennen. In-situ Messungen der Pheromonkonzentrationen mit gleichzeitiger Erhebung des Schadens scheiden als Methode aus, da die Messmethoden für die Pheromonkonzentration im Freiland sehr aufwendig und nicht ausreichend genau sind. Somit ergibt sich die Notwendigkeit alternative Methoden zu entwickeln, mit denen die Wirksamkeit einer bestimmten Dispenserbehandlung abschätzbar wird. Generell sind die bisher üblichen Nachweismethoden für die Wirksamkeit einer Pheromonanwendung mit großen Unsicherheiten und Kosten behaftet. In dieser Arbeit wird ein neu entwickeltes System beschrieben, mit dem es möglich ist in sehr kurzer Zeit und mit vertretbarem Aufwand die Wirksamkeit einer Pheromonanwendung abzuschätzen. Hierbei wird ein Käfig mit 8,5 m3 Volumen in einem pheromonbehandelten Weinberg aufgestellt und im Zentrum mit einer mit Weibchen der entsprechenden Art bestückten Lockfalle versehen. In diesen Käfig werden genau definierte Anzahlen von Männchen freigelassen und die in der Weibchenfalle gefangenen Männchen über mehrere Tage registriert. Ein identischer Käfig mit gleichem Männchenbesatz und Weibchenfalle in einem unbehandelten Weinberg dient als Kontrolle. Aus den Unterschieden in den Rückfangergebnissen lässt sich die Wirksamkeit einer Pheromonbehandlung bestimmen. Das Mess-System wurde mit unterschiedlichen Methoden auf seine Tauglichkeit für die angestrebten Fragestellungen überprüft. Hierbei ergab sich, dass über die Fragen der Paarungsstörung hinaus eine Vielzahl anderer Verhaltensuntersuchungen möglich wird. Erste Ergebnisse liefern unter anderem eine Dosis-Wirkungskurve für Lobesia botrana und Eupoecilia ambiguella mit der abgeschätzt werden kann, welche Abgaberate die Dispenser haben müssen um eine wirksame Paarungsstörung zu gewährleisten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Löslichkeit von Gasen in chemisch reagierenden wässrigen Lösungen. Dabei werden zwei Beispiele näher betrachtet: Die simultane Löslichkeit von Ammoniak und Schwefeldioxid in wässrigen salzhaltigen Lösungen und die Löslichkeit von Kohlendioxid in wässrigen Lösungen von N-Methyldiethanolamin (MDEA), Piperazin und deren Mischungen. Die Phasengleichgewichte in solchen Systemen werden wesentlich durch die in der flüssigen Phase auftretenden chemischen Reaktionen und die dabei entstehenden ionischen Spezies beeinflusst. Die Lösungen weisen auch aufgrund der weitreichenden Coulombschen Wechselwirkungen ein stark reales Verhalten auf. Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit bauen auf früheren Arbeiten am Lehrstuhl für Technische Thermodynamik der Technischen Universität Kaiserslautern auf. In diesen Arbeiten wurden u.a. Modelle zur Beschreibung des Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewichtes in den Systemen NH3+SO2+((NH4)2SO4 oder Na2SO4)+Wasser und CO2+MDEA+Piperazin+Wasser entwickelt. Diese Modelle wurden hier weiterentwickelt und verbessert. Beim System Ammoniak+Schwefeldioxid+Wasser wurde mittels ATR-IR-spektroskopischer Untersuchungen festgestellt, dass Pyrosulfit in den wässrigen Lösungen in nicht zu vernachlässigbarem Umfang auftritt. Deshalb muss die chemische Reaktion der Pyrosulfitbildung berücksichtigt werden, wenn die thermodynamischen Eigenschaften solcher Lösungen zuverlässig beschrieben werden sollen. Die chemische Gleichgewichtskonstante für die Pyrosulfitbildungsreaktion wurde aus IR-spektroskopischen und kalorimetrischen Untersuchungen des Systems Na2S2O5+H2O ermittelt. Das Modell zur Beschreibung des Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewichtes und der Enthalpieänderung beim Verdünnen des Systems NH3+SO2+((NH4)2SO4 oder Na2SO4)+Wasser wurde zur Berücksichtigung sowohl der Pyrosulfitbildungsreaktion als auch der neuen experimentellen Daten für die Verdünnungsenthalpie von Meyer [70] erweitert. Das Modell ermöglicht Vorhersagen für das Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewicht und Enthalpieänderungen der quaternären Systeme. Während die Gaslöslichkeit im System NH3+SO2+Na2SO4+Wasser zuverlässig beschrieben wird, sind die Vorhersagen für das Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewicht des Systems NH3+SO2+(NH4)2SO4+Wasser nicht so gut. Ein Grund dafür mag darin liegen, dass bei den Untersuchungen an diesem System die Ionenstärke deutlich größer war (I=20 molal) als bei den Untersuchungen am System NH3+SO2+Na2SO4+Wasser (I=10 molal). Die Verdünnungsenthalpie wird für beide quaternäre Systeme gut vorhergesagt. Mithilfe NMR-spektroskopischer Untersuchungen am System CO2+Piperazin+D2O wurden die chemischen Gleichgewichtskonstanten der drei in diesem System auftretenden Carbamatbildungsreaktionen ermittelt. Außerdem wurde der Partialdruck von Kohlendioxid in den wässrigen Lösungen von MDEA oder Piperazin bzw. deren Mischungen bei 313 und 353 K gemessen. Das Modell zur Beschreibung des Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewichtes wurde unter Einbeziehung der neuen experimentellen Daten überarbeitet. Das überarbeitete Modell ermöglicht die zuverlässige Beschreibung des Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewichtes der Systeme CO2+MDEA+Wasser und CO2+Piperazin+Wasser sowohl im Hochdruck- als auch im Niederdruckbereich. Das Modell ermöglicht auch Vorhersagen für das Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewicht des Systems CO2+MDEA+Piperazin+Wasser. Die Vorhersagen für das Dampf-Flüssigkeits-Gleichgewicht sind nicht so gut. Der Grund liegt vermutlich in der Vernachlässigung der Wechselwirkungen zwischen Piperazin- und MDEA- Spezies.
Die vorliegende Arbeit liefert zutreffende zyklische Lastverformungs- und Rissfortschrittsbeziehungen für Trägerverbundfugen mit Kopfbolzendübel 22mm (Durchmesser) anhand derer man in der Lage ist, den Schädigungs- und Lastverformungszustand in einem Verbundträger unter zyklischer Belastung zu bestimmen. Die Modelle wurden auf Grundlage einer hohen Anzahl von weggeregelten Push-Out-Versuchen abgeleitet und an einigen zyklischen Trägerversuchen verifiziert. Mit den gefundenen Zusammenhängen ist es möglich, sehr genaue Lebensdauerprognosen für Kopfbolzendübel in Trägerverbundfugen abzugeben. Weiter wird ein einfaches Bemessungskonzept für Kopfbolzenermüdung vorgeschlagen.
Die Verwendung organischer Moleküle in der nichtlinearen Optik (NLO) ist seit mehr als 20 Jahren Gegenstand intensiver Forschung. Man verspricht sich davon wesentliche Vorteile gegenüber den in der Anwendung weit verbreiteten anorganischen Kristallen. Diese zeigen gegenüber organischen Materialien ein wesentlich langsameres Antwortverhalten und gerin-gere nichtlinear-optische Effizienz. Als Wirtssysteme für organische Farbstoffe dienen vor allem Polymere, die mit geeigneten Methoden gepolt werden müssen. Die Weiterverarbeitung solcher Polymere zu elektrooptischen- oder nichtlinear-optischen Bauteilen ist dabei beson-ders einfach. Man kann sie in jede gewünschte Form bringen und vor allem dünne Filme ho-her Effizienz herstellen. Dies eröffnet neue interessante Perspektiven für die Anwendung in der Optoelektronik. In dieser Arbeit wurden eine Reihe interessanter neuer Chromophore für die NLO un-tersucht. Es handelt sich dabei sowohl um einfache eindimensionale Strukturen, als auch um hoch effiziente mehrdimensionale Farbstoffe. Die untersuchten ionischen Chromophore bie-ten die Möglichkeit zur einfachen Herstellung kristalliner Phasen, welche direkt in optoe-lektronische Bauteile eingesetzt werden können. Als Abschluss wurden CT-Komplexe, als Systeme niedriger nichtlinear-optischer Effizienz untersucht. Der NLO-Effekt entsteht in die-sem Fall durch intermolekulare Wechselwirkungen und nicht durch den internen Ladungs-transfer von der Donor- zur Akzeptor-Einheit des Moleküls. Die Moleküle wurden mittels polarisationsabhängiger feldinduzierter Frequenzverdoppe-lung (EFISHG) und Hyper Rayleigh-Streuung (HRS) untersucht. Die Apparatur zur Beobach-tung dieser NLO-Prozesse wurde im Rahmen dieser Arbeit neu aufgebaut und mit Erfolg wieder in den Messbetrieb überführt. Grundlegende Synthesekonzepte zur Optimierung von NLO-Chromophoren (NLOphoren) konnten mit den vorliegenden Messungen bestätigt wer-den. Die Gültigkeit des Zwei-Niveau-Modells für eindimensionale NLOphore wurde bestätigt und der Einfluss der Donor/Akzeptor-Stärke, sowie der Konjugationslänge auf die NLO-Effizienz untersucht. Für den nichtdipolaren Chromophor mit größter Konjugationslänge zeigt eine der größten für diese Art von Chromophoren je ermittelten Polarisierbarkeiten zweiter Ordnung.
Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) stehen im Mittelpunkt zahlreicher Forschungsinteressen, seit gezeigt werden konnte, dass sie Onkoprotein-vermittelte Genrepression von bedeutenden Differenzierungsgenen in Leukämiezellen, aufheben können. Es hat sich herausgestellt, dass HDACi in vielen Tumorzellen Proliferationsstopp und Apoptose sowie teilweise Differenzierung induzieren. Gesundes Gewebe ist von diesen Auswirkungen kaum betroffen. Viele strukturell verschiedene HDACi, darunter auch die auf Grund ihrer anti-epileptischen Wirkung weltweit eingesetzte Valproinsäure (VPA), werden gegenwärtig in klinischen Studien getestet. Der therapeutische Nutzen dieser Inhibitoren scheint besonders hoch zu sein, wenn man sie mit weiteren Chemotherapeutika kombiniert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass VPA den anti-leukämischen Effekt von Dexamethason in vitro und in vivo synergistisch verstärkt. Glucocorticoide (GCs) werden seit Jahrzehnten für die Therapie von Krebserkrankungen mit lymphatischem Ursprung eingesetzt. Die Glucocorticoide Prednisolon bzw. Dexamethason spielen eine Schlüsselrolle bei der Induktionstherapie gegen Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Ein Großteil der Untersuchungen wurde an Nalm-6 Zellen durchgeführt, ursprünglich etabliert aus dem Blut eines jungen Mannes mit rezidivierender ALL. An Nalm-6 Zellen konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit VPA, Dexamethason und der Kombination der beiden Wirkstoffe zum programmierten Zelltod führt. Weiterhin wiesen die durchflusszytometrisch durchgeführten Messungen der Zelltodraten darauf, dass VPA und Dexamethason bezüglich der Apoptose-Induktion positiv zusammenwirken. Mit Hilfe der Calcusyn Software konnte aus den gemessenen Apoptoseraten die Stärke der Wechselwirkung zwischen den zwei Wirkstoffen berechnet werden. Die Analyse ergab einen stark synergistischen Effekt, für die kombinierte Behandlung von Nalm-6 Zellen mit VPA und Dexamethason, über den gesamten untersuchten Konzentrationsbereich. Die eingesetzten VPA-Konzentrationen deckten dabei den Bereich ab, der erfahrungsgemäß im Serum von Patienten erreicht werden kann. Auch in vier weiteren prä-B-Zelllinien führte die Behandlung mit VPA und Dexamethason zur synergistischen Apoptose-Induktion. SUP-B15 und BV-173 Zellen reagierten dabei, wie Nalm-6 Zellen, sehr sensitiv auf Dexamethason-Behandlung. Die Zelllinien SD-1 und SEM zeigten eine deutlich ausgeprägte Resistenz gegenüber dem Glucocorticoid, reagierten aber sehr stark auf VPA- und Kombinationsbehandlung. Trotz intensiver Untersuchungen ist über den molekularen Mechanismus der GC-vermittelten Apoptose nur wenig bekannt. Das ausreichende Vorhandensein eines funktionierenden Glucocorticoidrezeptors (GR) wird aber als essentiell, für das Ansprechen der Zelle auf GC-Behandlung, angesehen. Da der GR ein Transkriptionsfaktor ist, werden die Ursachen für den GC-induzierten Zelltod vornehmlich in einer veränderten Genexpression gesucht. Da HDACi ebenfalls großen Einfluss auf die Genregulation ausüben, wurden im Rahmen dieser Arbeit Genexpressionsanalysen an den behandelten Nalm-6 Zellen durchgeführt, um die Ursachen für den gefundenen Synergismus zwischen VPA und Dexamethason aufzuklären. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten eine verstärkte Hochregulation von Proteinen, die Zellzyklusstopp und Apoptose bewirken sowie eine verstärkte Repression von Faktoren, die anti-apoptotisch bzw. wachstumsfördernd wirken, in Folge der Kombinationsbehandlung. Die starke Herunterregulierung des pro-apoptotischen Proteins Aven, durch die Wirkstoffkombination, konnte in Nalm-6 Zellen auch mittels Westernblot-Analyse auf Proteinebene nachgewiesen werden. Der potentielle Nutzen einer Kombinationstherapie mit VPA und Dexamethason konnte an einem Tiermodell für ALL überprüft werden. Das Tiermodell wurde über das Einbringen von Nalm-6 Zellen in immundefiziente SCID Mäuse generiert. Die Behandlung mit der Wirkstoffkombination führte zu einer signifikant reduzierten Infiltration von Knochenmark und Milz durch die humanen Blasten, im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason oder PBS als Kontrolle. Weiterhin wurde für die Tiere, die mit der Wirkstoffkombination behandelt wurden, eine signifikante Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit beobachtet. Auch für Vincristin, L Asparaginase und Daunorubicin, weitere Wirkstoffe der Induktionstherapie bei pädiatrischer ALL, konnte ein synergistisches Zusammenwirken mit VPA bezüglich der Apoptose-Induktion in Nalm-6 Zellen gezeigt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass VPA die Effektivität der Polychemotherapie gegen ALL erhöhen könnte. Auf Grund des stark synergistischen Zusammenwirkens mit Dexamethason könnte VPA möglicherweise auch eine potentielle Alternative für schlecht verträgliche bzw. risikobehaftete Chemotherapeutika der Induktionstherapie darstellen.
Molekulare Analyse der Aktivierung des Kalium-Chlorid-Cotransporters KCC2 in reifenden Neuronen
(2006)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem signaltransduzierenden Zwei-Komponenten- System CiaRH aus Streptococcus pneumoniae. Zwei-Komponenten-Systeme sind an der Adaptation der Bakterien an Umweltbedingungen entscheidend beteiligt. Sie bestehen in der Regel aus einer Histidinkinase (hier CiaH) und einem Responseregulator (hier CiaR). Die Histidinkinase dient der Signaldetektion und Aktivierung des Responseregulators, welcher die zelluläre Antwort vermittelt. Das Cia-System wurde als Resistenzdeterminante in spontanresistenten Labormutanten gegen Cefotaxim identifiziert. Weiterhin hat dieses Zwei-Komponenten-System Einfluss auf die Zelllyse, die Virulenz und ist an der Regulation der genetischen Kompetenz beteiligt. Es wird für die Lebensfähigkeit von Zellen mit PBP2x-Punktmutationen benötigt. Inhaltlicher Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war neben der Etablierung der Mikroarray-Technik und globalen Transkriptionsanalysen die funktionelle Charakterisierung des Cia-Systems mit phänotypischen Analysen. Die Etablierung der Mikroarray-Technik befasste sich mit allen Schritten des Mikroarray-Prozesses inklusive Biochip-Herstellung, Datenauswertung und der Validierung des Oligo-Sets. Nach erfolgreicher Etablierung wurde diese Technik benutzt, um Cia-regulierte Gene zu identifizieren. Durch Vergleich des Transkriptoms von verschiedenen Cia-Mutanten mit dem Wildtyp R6 wurden insgesamt 158 Gene unterschiedlich transkribiert. Davon gehörten 73 Gene zum minimalen Cia- und zum Kompetenz-Regulon, welche schon als Cia-reguliert bekannt waren (Sebert et al., 2002; Mascher et al., 2003; Dagkessamanskaia et al., 2004). Überraschenderweise wurden weitere 85 Gene Cia-abhängig transkribiert, deren Genprodukte funktionell in Zucker- und Stickstoffmetabolismus sowie Transport gruppiert werden konnten. Wahrscheinlich wurden die meisten dieser 85 Gene indirekt als Folge der veränderten Zuckerverwertung reguliert. Ähnliche funktionelle Gengruppen konnten in den globalen Transkriptionsanalysen der spontanresistenten Laborfamilie C103 bis C503 aufgestellt werden. In dieser Mutantenfamilie sind Mutationen in CiaH, PBP2x und PBP2a gefunden worden. Besonders auffällig war bei diesen Untersuchungen die kontinuierliche Verstärkung der Transkription der Gene des minimalen Cia-Regulons von C103 bis C503. Deshalb ist von einer Aktivierung des Cia-Systems durch PBP-Mutationen auszugehen. Diese Aktivierung konnte auch in RT-PCR-Versuchen am Beispiel einzelner Gene des minimalen Cia-Regulons bestätigt werden. Da das Cia-System durch PBP-Mutationen aktiviert wird und ein funktionelles Cia-System bei Anwesenheit von bestimmten PBP2x-Mutationen benötigt wird, wurde in dieser Arbeit diese Notwendigkeit des Cia-Systems auch bei anderen PBP-Mutationen durch phänotypische Analysen überprüft. Dabei wurde durch Inaktivierung des Cia-Systems in verschiedenen Stämmen festgestellt, dass nicht nur Zellen mit einzelnen, im Labor selektierten PBP2x-Mutationen, sondern auch ohne ein PBP2a- und ohne ein PBP1a-Protein auf ein Cia-System angewiesen sind. Klinische PBP2x-Allele benötigten ebenfalls – aber in geringeren Maßen – das Cia-System. Wahrscheinlich haben in diesen kompensatorische Mutationen durch Evolution in der freien Natur stattgefunden. Damit wurde auch zum ersten Mal gezeigt, dass PBP-Mutationen nicht neutral sind und verschiedene PBP-Mutationen unterschiedliche Auswirkungen haben. Weiterhin wurde untersucht, welche Gene tatsächlich die durch das Cia-System verursachten Phänotypen auslösen. Dazu wurden 6 Cia-regulierte Genregionen bzw. Einzelgene mit einer Erythromycin-Resistenzkassette inaktiviert und auf das Vorhandensein von Cia „OFF“-phänotypischem Verhalten analysiert. Kein Gen konnte für das Resistenz- oder das Lyseverhalten ausfindig gemacht werden. Hingegen waren die Proteine HtrA und Spr0782 an der Reprimierung der Kompetenz durch das Cia-System beteiligt. Bei beiden Proteinen konnte nur eine Reprimierung in CpH8- und nicht in THB-Medium nachgewiesen werden, so dass eventuell noch von weiteren Faktoren ausgegangen werden muss. Die hier vorgelegten Ergebnisse haben die bisher vorliegenden Daten über das Cia-System bestätigt und entscheidende Einblicke nicht nur in die mögliche Funktion, sondern vor allem in das komplexe vernetzte Regulationssystem gegeben. Diese stellen eine wichtige Grundlage für weitere Experimente dar.
Die Substanzklasse der Indirubine stellen u.a. potente Hemmstoffe der Cyclin-abhängigen Kinasen dar, die eine Schlüsselfunktion in der Regulation des Zellzyklus besitzen. In Vitro zeigen sie eine Wachstumshemmung am isolierten CDK-Enzym und in verschiedenen Tumorzelllinien. In einem ersten in vivo-Versuch an athymen Nacktmäusen, mit subkutan implantiertem Tumorxenograft des Lungenkarzinoms LXFL529, bewirkte 5-Methylindirubin 6 einen Stillstand des Tumorwachstums. Als Konsequenz zum in vivo Versuch wurde in dieser Arbeit der in vitro Metabolismus von 5-Methylindirubin 6 durch Inkubation mit verschiedenen tierischen Lebermikrosomen untersucht. Anschließende Identifizierung, Synthese und biologische Tests der Metaboliten sollen Aufschluss über ihr Wirkpotential geben. Hierzu wurde eine HPLC-MS-Methode entwickelt, mit der es gelang entstandene Metaboliten zu trennen und gleichzeitig strukturelle bzw. Massen-Veränderungen der Ausgangsverbindung zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass 5-Methylindirubin durch Inkubation mit 6 Rinderlebermikrosomen zu fünf Metaboliten umgesetzt wurde, von denen vier identisch mit den Metaboliten aus den Inkubationen mit Schweinelebermikrosomen- und Aroclor-induzierten Rattenlebermikrosomen sind. Aus den aufgenommen Massenspektren wurden zwei generierte Metaboliten als mögliche mono-hydroxylierte Strukturisomere der Ausgangsverbindung und ein Metabolit als mögliche Di-Hydroxy-Verbindung von 5-Methylindirubin 6 identifiziert. Des Weiteren wurden 5-Bromindirubin 39, 5-Methoxyindirubin 40 und Indirubin-3’-(2-hydroxyethyl)oximether 10 als nicht-glycosodische Indirubin-Derivate und die glycosidischen Verbindungen Indirubin-3’-(2-β-D-glucopyranosylethyl)oximether 15, sowie die zu 15 entsprechenden 5-Iod und 5-Methyl-Verbindung (41 und 16) in Inkubationen mit Aroclor-induzierten Rattenlebermikrosomen untersucht. Für sämtliche Verbindungen konnte die Bildung mehrerer Metaboliten nachgewiesen werden, wobei die zugehörigen MS-Daten, wie bei 5-Methylindirubin 6, Hinweise auf eine Mono- bzw. Di-Hydroxylierung des Grundgerüsts der Ausgangsverbindung lieferten. Zusätzlich konnte aus den Daten der Inkubation mit Aroclor-induzierten Rattenlebermikrosomen einen Hinweis auf die Umsatzgeschwindigkeit der getesteten Indirubine erhalten werden. Es ergab sich folgende Reihenfolge der Umsatzgeschwindigkeit: 5-Methylindirubin 6 > 5-Methoxyindirubin 40 >> 5-Bromindirubin 39 > 5-Iodindirubin-3’-(2-β-D-glucopyranosylethyl)oximether 41 > Indirubin-3’-(2-β-D-glucopyranosylethyl)oximether 15 > 5-Methylindirubin-3’-(2-β-D-glucopyranosylethyl)oximether 16. In einem zweiten Teil der Arbeit wurde durch spezielle dünnschichtchromatographische Trennung die Inkubation von 5-Methylindirubin und Aroclor-induzierten Rattenlebermikrosomen aufgearbeitet. Die so isolierten Metaboliten M2 und M3 wurden mittels 1H-NMR als 6-Hydroxy-5-methylindirubin 74 = M2 und 6,7’-Dihydroxy-5-methyl-indirubin 75 = M3 identifiziert. Um eine Aussage über das biologische Wirkpotential der beiden Metaboliten zu erhalten, wurden diese synthetisiert und anschließend einem ersten biologischen Tests unterworfen. Zur Darstellung von M2 wurde käufliches Indoxyl-3-acetat mit 6-Hydroxy-5-methylisatin nach einer modifizierten Methode von Russell und Kaupp umgesetzt. Das benötigte Isatin wurde aus einem geeigneten acylierten Anilin mittels regiospezifischer Metallierung (DOM-Reaktion) und anschließender Umsetzung mit Diethyloxalat selbst hergestellt. Für die Synthese des zweiten Metaboliten M3 wurde ein Syntheseweg erstellt indem aus einer geeigneten N-Phenyl-glycin-o-carbonsäure 103 ein Diacetylindoxyl 104 erzeugt wurde, das selektiv in ein N-Acetylindoxyl 106 überführt wurde. Anschließend wurde durch saure Kondensation mit 6-Hydroxy-5-methyl-isatin 76 das gewünschte 6,7’-Dihydroxy-5-methyl-indirubin 75 erzeugt. Die beiden so erhaltenen Metaboliten M2=74 und M3=75 wurden schlussendlich auf ihre Hemmwirkung im SRB-Test an den beiden Zelllinien LXFL529L (humaner grosszelliger Lungentumor) und C6 (Rattenglioblastom) getestet. Es zeigte sich, dass die erzeugten Metaboliten das Wachstum der Tumorzelllinie LXFL529L deutlich weniger hemmt als die Ausgangsverbindung 5-Methylindirubin 6. Offenbar stellen die von 5-Methylindirubin 6 durch Mikrosomeninkubation generierten Metaboliten M2 und M3 in den getesteten Tumorzelllinien keine aktivere Wirkform dar.
Arealweite Phylogeografie und Populationsgenetik der temperat-montanen Meum athamanticum (Apiaceae)
(2006)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der molekularen Biogeografie und der Populationsgenetik von Meum athamanticum (Apiaceae). Die Untersuchung stellt dabei die erste arealweite Phylogeografie einer europäischen temperat-montanen Pflanzenart dar. Neben der biogeografischen Struktur lag ein Schwerpunkt dieser Arbeit auf der Untersuchung der M. athamanticum-Populationen des mitteleuropäischen Periglazialgebietes. Dadurch sollte ein Beitrag zur aktuell geführten Debatte und Theoriebildung der postglazialen Arealentwicklung temperater Arten geleistet und die Rolle des mitteleuropäischen Mittelgebirgsraums für die historische Entwicklung der Art beleuchtet werden. Auf der Basis populationsgenetischer Analysen sollten außerdem Aussagen zum Schutz der gefährdeten Art M. athamanticum getroffen werden. Für die Arbeit wurden AFLP-Untersuchungen an 173 Individuen aus 23 Populationen aus dem gesamten Verbreitungsgebiet von M. athamanticum durchgeführt. Außerdem wurden von 24 Individuen ITS- und ETS-Sequenzen erzeugt und analysiert, um Hinweise auf die ursprünglichen Evolutionsvorgänge innerhalb der Art zu erhalten. Für die feinere Auflösung des mitteleuropäischen Teilareals wurde in einem zweiten AFLP-Datensatz 210 Individuen aus 14 Populationen untersucht. Innerhalb der Art ist eine deutliche Nord-Süd-Differenzierung nachweisbar, die durch eine intermediäre Populationsgruppe in den Südwest-Alpen, die vermutlich eine sekundäre Kontaktzone repräsentiert, getrennt wird. Die starke genetische Separierung südlicher Populationen und die Existenz distinkter ITS/ETS-Haplotypen liefern Hinweise darauf, dass die Auftrennung innerhalb M. athamanticum relativ alt ist. Das wird gestützt durch die Tatsache, dass in allen drei großen geografischen Regionen Populationen mit hoher genetischer Diversität und genetisch alte Reliktpopulationen, die durch eine hohe Zahl eigener Fragmente gekennzeichnet sind, existieren. Die Ergebnisse der individuellen und populationsbezogenen Diversitätsanalysen zeigen, dass M. athamanticum sich nicht an den großräumigen Rekolonisationsvorgängen der europäischen Flora beteiligte, sondern zumindest das letzte glaziale Maximum im periglazialen Mitteleuropa überdauerte. Ein Refugialgebiet bestand wahrscheinlich im Umfeld des französischen Zentralmassivs, ein weiteres vermutlich im Randbereich von Ardennen/Eifel. Weiter gibt es Hinweise darauf, dass rund um den Gebirgsbogen des Erzgebirges und im Umfeld des Schwarzwaldes Refugien der Art gelegen haben. Und schließlich wird eine glaziale Persistenz im Bereich der Britischen Inseln postuliert. Eine Gruppe mit Populationen aus dem Thüringer Wald und dem Bayerischen Alpenvorland sind als Übergangsgruppe und sekundäre Kontaktzone zwischen den mitteleuropäischen Refugien zu deuten. Die Ergebnisse weisen auf unterschiedliche Migrationsmuster von M. athamanticum hin, die durch die topografischen Gegebenheiten in den geografischen Teilräumen geprägt sind. Im nördlichen Teilareal von M. athamanticum kam es bei einem vergleichbar wenig ausgeprägten Relief (heutige Vorkommen zwischen 200 und 1020 m ü. NN) zu geografisch weiträumigen longitudinalen und latitudinalen Migrationen, was die Bildung intramontaner Populationen und den genetischen Austausch mit benachbarten Populationen ermöglichte. Demgegenüber kam es in Südeuropa während kalter Perioden im Zuge der klimabedingten Absenkung der Vegetationszonen zu geografisch eng begrenzten, altitudinalen Wanderungsbewegungen (heutige Vorkommen zwischen 1400 und 2900 m ü. NN), womit ein genetischer Austausch zwischen benachbarten Populationen auch in den Kaltphasen eingeschränkt war. Die genetischen Merkmale (AMOVA: Differenzierung zwischen den Populationen; NJ: längere Äste; modellbasiertes Clusterverfahren: höhere Likelihood für Differenzierung; hohe Anzahl privater und fixierter privater Fragmente und isolation-by-distance der Populationen des südlichen Arealrandes (rear edge) reflektieren insgesamt Isolationsereignisse, die vermutlich bis in das Tertiär zurückreichen. Aus den Ergebnissen der arealweiten phylogeografischen Studie als auch der mitteleuropäischen populationsgenetischen Studie können Schlussfolgerungen für den Schutz von M. athamanticum gezogen werden können. Dabei werden die rear-edge-Populationen der südeuropäischen Hochgebirge, genetisch rezent verarmte Kleinpopulationen in Mitteleuropa und die genetisch diversen Populationen in allen Teilarealen als prioritär für den Erhalt der Art eingestuft.