Loss of USP28 and SPINT2 expression promotes cancer cell survival after whole genome doubling

  • Background Whole genome doubling is a frequent event during cancer evolution and shapes the cancer genome due to the occurrence of chromosomal instability. Yet, erroneously arising human tetraploid cells usually do not proliferate due to p53 activation that leads to CDKN1A expression, cell cycle arrest, senescence and/or apoptosis. Methods To uncover the barriers that block the proliferation of tetraploids, we performed a RNAi mediated genome-wide screen in a human colorectal cancer cell line (HCT116). Results We identified 140 genes whose depletion improved the survival of tetraploid cells and characterized in depth two of them: SPINT2 and USP28. We found that SPINT2 is a general regulator of CDKN1A transcription via histone acetylation. Using mass spectrometry and immunoprecipitation, we found that USP28 interacts with NuMA1 and affects centrosome clustering. Tetraploid cells accumulate DNA damage and loss of USP28 reduces checkpoint activation, thus facilitating their proliferation. Conclusions Our results indicate three aspects that contribute to the survival of tetraploid cells: (i) increased mitogenic signaling and reduced expression of cell cycle inhibitors, (ii) the ability to establish functional bipolar spindles and (iii) reduced DNA damage signaling.

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Verfasser*innenangaben:Sara Vanessa Bernhard, Katarzyna Seget-Trzensiok, Christian Kuffer, Dragomir B. Krastev, Lisa-Marie Stautmeister, Mirko Theis, Kristina Keuper, Jan-Eric Boekenkamp, Maik Kschischo, Frank Buchholz, Zuzana StorchovaORCiD
URN:urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-78414
DOI:https://doi.org/10.1007/s13402-021-00654-5
ISSN:2211-3436
Titel des übergeordneten Werkes (Englisch):Cellular Oncology
Verlag:Springer Nature - Springer
Dokumentart:Wissenschaftlicher Artikel
Sprache der Veröffentlichung:Englisch
Datum der Veröffentlichung (online):18.03.2024
Jahr der Erstveröffentlichung:2021
Veröffentlichende Institution:Rheinland-Pfälzische Technische Universität Kaiserslautern-Landau
Datum der Publikation (Server):18.03.2024
Ausgabe / Heft:45
Seitenzahl:17
Erste Seite:103
Letzte Seite:119
Quelle:https://link.springer.com/article/10.1007/s13402-021-00654-5
Fachbereiche / Organisatorische Einheiten:Kaiserslautern - Fachbereich Biologie
DDC-Sachgruppen:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften, Biologie
Sammlungen:Open-Access-Publikationsfonds
Lizenz (Deutsch):Zweitveröffentlichung