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Bildung von DNA‐Addukten durch α‐ und β‑Asaron in primären Rattenhepatozyten

  • Natürliche Inhaltstoffe von Lebensmitteln können ein gentoxisches Potential haben. Ein Beispiel dafür sind Phenylpropanoiden, welche als sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe in einer Vielzahl von Gewürz- und Kräuterpflanzen vorkommen. Zu den prominenten Vertretern dieser Stoffe gehören Estragol und Methyleugenol. Beide allylische Verbindungen wirken hepatokanzerogen im Tierversuch, wobei als ultimales Kanzerogen die Bildung eines Carbeniumions infolge einer spontanen Abspaltung eines Sulfatrestes nach Hydroxylierung und anschließender Sulfonierung der Seitenkette postuliert wird. Dieses Carbeniumion ist in der Lage mit Nukleophilen wie Proteinen und DNA Addukte zu bilden. α‐ und β‐Asaron nehmen im Gesamtkontext der Phenylpropene eine Sonderstellung ein, denn im Gegensatz zu anderen 1‑propenylischen Phenylpropenen wie Anethol, Methylisoeugenol und Isosafrol sind sie wie die allylischen Verbindungen Estragol und Methyleugenol kanzerogen im Tierversuch. Zu Beginn der vorliegenden Promotionsarbeit war der Metabolismus von α‐ und β‑Asaron weitestgehend unbekannt. Aus früheren Studien leitete sich die Hypothese ab, dass die beiden 1‑propenylischen Asarone, nicht wie die allylischen Vertreter über Hydroxylierung und anschließender Sulfonierung metabolisiert und somit aktiviert werden, sondern eine Epoxidierung der Seitenkette zu reaktiven Metaboliten führen könnte. Nachdem das Metabolitenspektrum von α‐ und β‐Asaron aufgeklärt wurde und die Epoxide als verantwortlich für das mutagene Potential der Verbindungen im Ames-Fluktuationstest identifiziert werden konnten, sollte die Frage der DNA-Adduktbildung in primären Rattenhepatozyten beantwortet werden. Hierfür wurde die Reaktivität der Asaronepoxide gegenüber 2′-Desoxynukleosiden untersucht und die gebildeten Addukte charakterisiert. In einer in-vitro-Studie konnte mit Hilfe einer sensitiven UHPLC-MS/MSMethode ein konzentrationsabhängiger Zusammenhang zu den gebildeten DNA-Addukten festgestellt werden. Weiter wurden in Untersuchungen zur Zeitabhängigkeit Hinweise auf Reparatur der gebildeten Addukte gefunden.

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Metadaten
Author:Simone Stegmüller
URN (permanent link):urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-61356
Advisor:Dieter Schrenk
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Publication Date:2020/11/05
Year of Publication:2020
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2020/09/21
Date of the Publication (Server):2020/11/05
Number of page:X, 134, VIII
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie
Licence (German):Creative Commons 4.0 - Namensnennung, nicht kommerziell, keine Bearbeitung (CC BY-NC-ND 4.0)