Gegenstand der vorliegenden Dissertation war die Erarbeitung eines besseren Verständnisses für ein grundlegendes Konzept der molekularen Erkennung - den Intra-Rezeptor-Wechselwirkungen. In zwei Projekten sollte dies mit Hilfe von Modellsystemen verwirklicht werden. Im ersten Projekt wurden verschiedene Bis(kronenether)-Derivate synthetisiert, um den Einfluss der Intra-Rezeptor-Wechselwirkungen systematisch untersuchen zu können. Die Synthese lieferte die Derivate als Gemisch von Diastereomeren, wobei für ein Derivat mit Camphanoylsubstituenten die Trennung der Diastereomere nach chromatographischer Trennung erfolgreich realisiert werden konnte. Die lösungsmittelabhängige Charakterisierung der Kaliumkomplexierung der Bis(kronenether)-Derivate in Methanol/Wasser-Gemischen erfolgte mittels isothermer Titrationskalorimetrie (ITC). Es zeigten sich unterschiedliche Einflüsse in den Enthalpie- und Entropiebeiträgen der einzelnen Derivate, welche sich allerdings aufgrund von Enthalpie-Entropie-Kompensation nicht in unterschiedlichen Werten für ∆G äußern. Darauf aufbauend wurde ein weiteres Modellsystem konzipiert, welches einen Azakronenether als Grundkörper aufweist. Die Ausgangsverbindung hierfür wurde synthetisiert und eine Kristallstruktur des Natriumiodid-Komplexes ergab wichtige strukturelle Hinweise für die Durchführbarkeit weiterer Arbeiten. Im zweiten Projekt sollte untersucht werden, ob die Eigenschaften eines bekannten cyclischen Hexapeptids, bei Bindung von Anionen Intra-Rezeptor-Wechselwirkungen auszunutzen, auf ein strukturell ähnliches System übertragen werden können. Ein cyclisches Pseudohexapeptid sowie das kleinere cyclische Pseudotetrapeptid, in welchen 1,5-disubstituierte 1,2,3-Triazole die cis-Amide an den Prolinuntereinheiten der entsprechenden cyclischen Peptide imitieren, wurden synthetisiert. Die hohe konformationelle Übereinstimmung der cyclischen Pseudopeptide zu den cyclischen Peptiden konnte über Kristallstrukturanalyse und 1H-NMR spektroskopische Untersuchungen nachgewiesen werden. Die Bindungseigenschaften des cyclischen Pseudohexapeptids gegenüber Anionen wurden mit Hilfe der NMR-Spektroskopie und der Isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) untersucht. Das cyclische Pseudohexapeptid bindet anorganische Anionen mit außergewöhnlich hohen Bindungskonstanten in kompetitiven Wasser/Methanol Lösungsmittelgemischen unter Ausnutzung von Intra-Rezeptor-Wechselwirkungen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die intrinsische Anionenaffinität von diesem Derivat größer ist als bei dem cyclischen Hexapeptid.

In den letzten Jahren stieg aufgrund eines zunehmenden Ernährungsbewusstseins die Nachfrage nach Lebensmitteln mit gesundheitsfördernden Inhaltsstoffen an. Dabei wird vor allem einer Ernährung reich an Obst und Gemüse protektive Eigenschaften zugesprochen. Besonders für sekundäre Pflanzenstoffe wie die Gruppe der Anthocyane werden positive gesundheitliche Eigenschaften, wie antiinflammatorische-, antioxidative- und chemo-präventive Wirkungen postuliert. Für die beschriebenen biologischen Wirkmechanismen ist jedoch die Verfügbarkeit der Anthocyane am Ort der Resorption von entscheidender Bedeutung. Im pharmazeutischen Bereich werden Verkapselungstechniken angewandt, um das Erreichen des Wirkstoffs am potentiellen Wirkort zu gewährleisten. Vorrausetzung ist jedoch, dass die Bioaktivität des Wirkstoffs dabei nicht herabgesetzt wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Modulation der Stabilität und der Freisetzung der Anthocyane anhand von unterschiedlichen Wildheidelbeerextrakt (Vaccinium myrtillus L., HBE)-beladenen Verkapselungssystemen im Vergleich zu nicht verkapseltem HBE unter Bedingungen des Gastrointestinaltrakts untersucht. Die HBE-beladenen Kapselsysteme (Pektinamidhohl-, Molkenprotein-, multidisperse Hüll- und Apfelpektin¬kapseln) wurden von verschiedenen Projektpartnern des Clusterprojekts „Bioaktive Inhaltsstoffe aus mikrostrukturierten Multikapselsystemen: Untersuchungen zum Einfluss der Mikrostruktur und der molekularen Zusammensetzung auf die Stabilisierung und kontrollierte Freisetzung von sekundären Pflanzenstoffen und deren Auswirkung auf biologische Signalparameter“ zur Verfügung gestellt. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit bildeten Untersuchungen, ob Kapselsysteme einen Einfluss auf die biologische Aktivität von Inhaltsstoffen des HBE ausüben. In Kooperation mit dem Arbeitskreis von Prof. Mäder (Uni Halle) wurden in vitro Systeme zur Simulation der Magen- und Dünndarmpassage eingesetzt, um die Freisetzung der Anthocyane aus HBE-beladenen Kapselpräparaten vergleichend zum HBE zu untersuchen. Anschließend erfolgte am Beispiel der Anthocyane die Erfassung der Anthocyangehalte mittels HPLC-UV/VIS. Die Anthocyanfreisetzung fand unabhängig vom Kapseltyp während der Magensaftsimulation innerhalb von 10 min statt. Die freigesetzten Anthocyane erwiesen sich als stabil über den restlichen Inkubationszeitraum von 2 h. Anthocyane liegen beim pH-Wert des Magens (pH 1.5) als stabilisierte Flavyliumkationen vor, wodurch ihr Abbau verhindert wird. Im Gegensatz dazu wurde während der Dünndarmsimulation (pH 6.8) eine Abnahme der Anthocyankonzentration des HBE festgestellt. Durch den Einsatz von Verkapselungstechniken konnten unabhängig vom Kapseltyp die Freisetzung und Stabilität der Anthocyane signifikant erhöht werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Proteine (Molkenproteine), die vom Arbeitskreis Prof. Kulozik (TU München) zur Verfügung gestellt wurden, die Anthocyane während der Dünndarmsimulation stabilisierten. Des Weiteren wurde ein ex vivo Modell mit humanem Dünndarminhalt von Patienten mit künstlichem Darmausgang (Ileostoma) zur weiterführenden Untersuchung der Stabilität und Freisetzung von Anthocyanen des HBE etabliert. Mit steigender HBE Konzentration wurde ein verzögerter Abbau der Anthocyane beobachtet. Zusätzlich zu den Inkubationen in humanem Dünndarminhalt (pH 6.3) wurde HBE in einem Reduktionspuffer (pH 6.3) vergleichend inkubiert. Dabei ergaben sich Hinweise, dass ein Abbau der Anthocyane durch intestinale Enzyme oder mikrobielle Enzymaktivitäten erfolgte. In Inkubationen der unterschiedlichen HBE-beladenen Kapselsysteme mit humanem Dünndarminhalt wurde eine Freisetzung der Anthocyane im Zeitraum bis zu 8 h gemessen. Dabei ergab sich eine Kompensation des Anthocyanabbaus durch kontinuierliche Freisetzung. Mittels der durchgeführten Freisetzungs- und Stabilitätsuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass die vorliegenden Verkapselungstechniken zu einer unerwünschten Freisetzung der Anthocyane während der Magenpassage führten. Im Dünndarmmilieu trugen diese Kapselsysteme zu einer kontinuierlichen Freisetzung, einer damit einhergehenden Kompensation des Anthocyanabbaus und somit höheren Wirkstoffkonzentrationen am potentiellen Wirkort bei. Folglich ist es in Zukunft notwendig, die Kapselsysteme so zu optimieren, dass eine Anthocyanfreisetzung im Magen verhindert wird und somit die intakten Kapseln den Dünndarm erreichen. Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war mittels in vitro Experimenten an den humanen Darmkrebszelllinien Caco-2 und HT-29 zu prüfen, ob die verwendeten Verkapselungssysteme einen Einfluss auf die biologische Wirksamkeit der Anthocyane ausüben. Zusätzlich sollte untersucht werden, welche Subfraktionen des HBE (Anthocyan-, Polymer- und Phenolcarbonsäurefraktion), die vom Arbeitskreis Prof. Winterhalter (TU Braunschweig) zur Verfügung gestellt wurden, zu dessen biologischen Wirksamkeit beitragen. Um eine Aussage über potentielle zytotoxische Effekte des HBE, der HBE-Subfraktionen und der HBE-beladenen Kapselsysteme auf humane Darmkrebszellen treffen zu können, wurde der Farbreaktionstest „Alamar blue Assay“, in dem die mitochondriale Aktivität als Maß für die Vitalität der Zelle bestimmt wird, durchgeführt. Die antioxidative Wirksamkeit wurde als Modulation unterschiedlicher Biomarker, wie oxidative DNA-Schäden, der Gehalt an Glutathion und die Reduktion intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), in Kurz- und Langzeitinkubationen untersucht. Es zeigte sich, dass weder der HBE noch die eingesetzten HBE-Subfraktionen (Anthocyan-, Polymer- und Phenolcarbonsäurefraktion) zytotoxische Wirkungen an der Zelllinie Caco-2 aufwiesen. Eine antioxidative Wirksamkeit wurde in der Erhöhung des Glutathiongehalts durch Zellinkubation mit HBE und Phenolcarbonsäurefraktion im Konzentrationsbereich von 100 - 500 µg/ml nachgewiesen. Des Weiteren wurde eine Abnahme des Gehalts an induzierten intrazellulären ROS (50 - 500 µg/ml HBE), sowie eine Erniedrigung Menadion-induzierter oxidativer DNA-Schäden (5 - 50 µg/ml HBE) beobachtet. Inkubationen mit Anthocyan- und Polymerfraktion zeigten keine antioxidativen Effekte in den verwendeten Zellsystemen. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass nur die Phenolcarbonsäurefraktion zur antioxidativen Kapazität des HBE beiträgt. In Inkubationen mit multidispersen Hüllkapseln stellte sich heraus, dass diese aufgrund ihrer äußeren Ölphase in dieser Formulierung nicht für die in vitro Experimente geeignet waren, da die Ölphase ein Aufschwimmen im Zellkulturmedium bewirkte. Von den eingesetzten Kapselsystemen wurde lediglich bei Inkubationen mit Molkenprotein- und Apfelpektinkapseln im Konzentrationsbereich von 50 - 500 µg/ml eine signifikante Reduktion der Zellvitalität beobachtet. Eine tendenzielle Erhöhung des Glutathiongehalts der Zelle (100 - 500 µg/ml), eine Erniedrigung der induzierten ROS (100 - 500 µg/ml) und eine Reduktion Menadion-induzierter oxidativer DNA-Schäden (5 - 10 µg/ml) wurde nach Inkubation mit den Kapselsystemen (Pektinamidhohl-, Molkenprotein- und Apfelpektinkapseln) nachgewiesen. Das antioxidative Potential des HBE wurde durch die Verkapselungstechniken nicht reduziert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl der HBE, die Phenolcarbonsäurefraktion als auch die HBE-beladenen Kapselsysteme antioxidativ wirksam (Erhöhung des GSH-Gehalts, Erniedrigung der intrazellulären ROS und Schutz vor oxidativen DNA-Schäden) sind. Welche weiteren Inhaltstoffe zur Wirksamkeit des HBE beitragen muss in weiterführenden in vitro Studien charakterisiert werden. Insgesamt führte der Einsatz von Verkapselungstechniken zu keiner Reduzierung der biologischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Stabilisierung der Anthocyane des HBE. Damit stellen Kapselsysteme eine gute Möglichkeit dar, die Freisetzung bioaktiver Stoffe im Körper zu steigern, ohne deren Effektivität zu beeinflussen. Die in dieser Arbeit beobachteten in vitro Effekte auf ausgewählte Biomarker des oxidativen Stresses, müssten in weiterführenden in vivo Studien verifiziert werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden neue katalytische Methoden zur regioselektiven Knüpfung von C-C-Bindungen vorgestellt. Die Methoden sind breit anwendbar, besitzen eine gute Verträglichkeit mit funktionellen Gruppen und erlauben präparativ arbeitenden Chemikern einen einfachen Zugang zu wertvollen Verbindungen, die zuvor nur durch Verwendung luft- und feuchtigkeitsempfindlicher, oder teurer Reagenzien in abfallintensiven Prozessen zugänglich waren. Im ersten Teil der Arbeit wurden Arylchloride als elektrophile Kupplungspartner für Decarboxylierende Biarylsynthese erschlossen. Das synthetische Potential der Reaktion wurde an den Wirkstoffen Telmisartan und Xenalipin demonstriert. Im zweiten Teil der Arbeit wurden neue Reagenzien und Reaktionen entwickelt, mit denen Trifluormethylgruppen selektiv in organische Moleküle eingeführt werden. Die neuen Reagenzien zeichnen sich durch ihre gute Verfügbarkeit, ihre hohe Stabilität gegenüber Luft und Feuchtigkeit, sowie durch ihre einfache Handhabung aus, und sie besitzen eine hohe Kompatibilität mit funktionellen Gruppen. Die Entwicklung einer decarboxylierenden palladiumkatalysierten Trifluormethylierungsreaktion von Arylchloriden mit gut verfügbaren und preiswerten Trifluoracetaten wurde als Fernziel zukünftiger Arbeiten vorgestellt.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuartiger molekularer Kapseln auf Basis von verbrückten Bis(cyclopeptiden) und die Untersuchung ihrer Anionenaffinität in wässrigen Lösungsmittelgemischen. Als Reaktionen zur Verbrückung der Cyclopeptidringe wurden die Olefinmetathese und die 1,3-dipolare Cycloaddition von Alkinen und Aziden (Click-Reaktion) verwendet, die unter thermodynamischer bzw. kinetischer Kontrolle verlaufen. Neben den dreifach verbrückten Kapseln wurden ebenso die analogen Bis(cyclopeptide) mit nur einem Linker synthetisiert und untersucht. Die Charakterisierung der Bindungseigenschaften dieser Verbindungen hinsichtlich der Komplexierung verschiedener anorganischer Anionen erfolgte mittels Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie und isothermer Titrationskalorimetrie. Alle untersuchten Verbindungen bilden 1:1 Komplexe mit den Anionen, indem sie diese in ihrem Hohlraum über Wasserstoffbrücken binden. Allerdings hat die Anzahl der Linker einen bedeutenden Einfluss auf das Bindungsverhalten der Bis(cyclopeptide). Im Gegensatz zu den neuen, sowie bereits bekannten, einfach verbrückten Bis(cyclopeptiden), verläuft die Komplexierung von Sulfat durch die molekulare Kapsel mit drei Triazollinkern endotherm. Der ungünstige enthalpische Beitrag zur Bindung wird von einem sehr günstigen entropischen Beitrag überkompensiert, was zu einer im Vergleich höheren Sulfataffinität führt. Die Ursache dieses unerwarteten Bindungsverhaltens liegt vor allem an einer schlechten Vororganisation der Kapsel. Ein weiterer großer Unterschied zwischen den einfach und dreifach verbrückten Bis(cyclopeptiden) liegt in der unterschiedlichen Kinetik bei der Sulfatkomplexierung. Durch die Erhöhung der Anzahl der Linker reduziert sich die Geschwindigkeit von Komplexierung und Dekomplexierung deutlich. Diese Untersuchungen lieferten neue Erkenntnisse, wie sich strukturelle Veränderungen auf das Rezeptorverhalten derartiger Systeme auswirken.

Im Rahmen dieser Arbeit konnten mit 2‘-Hydroxyphenylpyrazolderivaten erfolgreich zwei enantiomerenreine P,N-Liganden mit Binaphtholrückgrat synthetisiert werden. Dabei wurde das Pyrazolstickstoffatom mit einem Methyl- bzw. Benzylrest substituiert. Beide Liganden konnten in guten Ausbeuten und Reinheit erhalten werden. Mit beiden Liganden konnten erfolgreich Übergangsmetallkomplexe dargestellt werden. Im Falle des Methylderivates konnten drei dieser Komplexe auch strukturell charakterisiert werden. Dabei wurde Diastereomerenbildung aufgrund des siebengliedrigen Metallacyclus beobachtet. Im Falle des Dichloropalladiumkomplexes wurden zwei Isomere beobachtet. Beim Rutheniumcymol-Komlex bei welchem der Ligand einzähnig koordiniert, wurde erwartungsgemäß nur ein Isomer beobachtet. Bei zweizähniger Koordinationsweise bildeten sich hingegen vier Diastereomere, da aufgrund der Koordinationsumgebung das Metallzentrum nun ein Stereozentrum darstellt. Eines der Diastereomere konnte isoliert werden, da in diesem Fall die Isomerisierung nur langsam erfolgt. Im Falle des Palladiumkomplexes war dies nicht möglich. Die hydroxymethylsubstituierten Liganden konnten in guten Ausbeuten mit verschiedenen Substituenten in Position 1 und 5 erhalten werden. In Position 5 konnten Methyl-, n-Butyl-, tert-Butyl- und Phenyl- eingeführt werden. Bei Verwendung anderer Methylketone sind hier auch weitere Derivate denkbar. Der Pyrazolstickstoff konnte mit Methyl-, Benzyl-, tert-Butyl- und Phenylgruppen substituiert werden. Durch Verwendung anderer Alkylhalogenide sollte auch nahezu jeder andere Substituent zu verwirklichen sein. Im Falle des tert-Butyl- und Phenylrestes musste vom entsprechend substituierten Hydrazinderivat ausgegangen werden. Sofern die entsprechenden Hydrazine zugänglich sind sollte ebenfalls eine breite Variation der Reste möglich sein. Von vielen dieser Derivate wurden die entsprechenden Palladium(II)-Allyl-Komplexe dargestellt und NMR-spektroskopisch charakterisiert. Hierbei lag das Interesse vor allem auf der scheinbaren Rotation der Allylgruppe. Die beobachteten Spektren sind konsistent mit dem in der Literatur beschriebenen Umlagerungsmechanismus. Zwei dieser Komplexe konnten auch kristallographisch charakterisiert werden. Mit dem dimethylsubstituierten Pyrazolliganden wurden weitere Übergangsmetallkomplexe mit Eisen, Rhodium und vor allem Ruthenium dargestellt. Der Eisen-Halbsandwichkomplex konnte NMR-spektroskopisch untersucht werden. Die Rhodiumverbindungen wurden ebenfalls mit NMR-spektroskopisch und massenspektrometrisch untersucht. Die Ruthenium-verbindungen wurden auch mit NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie untersucht. Zwei Komplexe konnten zusätzlich kristallographisch charakterisiert werden. Ein Phosphonitliganden konnte trotz intensiver Bemühungen nicht in ausreichender Reinheit dargestellt werden, da bei der Synthese zahlreiche Probleme auftraten. Mit dem erhaltenen Liganden konnten dennoch zwei Palladiumkomplexe in moderater bis guter Reinheit isoliert und spektroskopisch charakterisiert werden. Die erhaltenen Komplexe wurden im Hinblick auf ihre katalytische Aktivität bei verschiedenen Reaktionen hin untersucht. Hierbei lag der Schwerpunkt auf der Trost-Tsuji-Reaktion, aber auch Suzuki-Kupplungen und Hydrierungen von Ketonen und Alkenen wurden durchgeführt. Die Palladium-Allyl-Komplexe zeigten alle sehr gute Aktivitäten bei der Umsetzung von Diphenylpropenylacetat mit Dimethylmalonat. Mit Ausnahme der hydroxyphenylsubstituierten Liganden konnte jedoch keine Enantioselektivität beobachtet werden. Die ee-Werte waren bei diesen beiden Verbindungen mit 35 und 22 % jedoch ebenfalls nur moderat. Mit anderen Nucleophilen konnte kein Umsatz beobachtet werden. Bei den Hydrierungsreaktionen konnten moderate bis gute Reaktivitäten beobachtet werden, allerdings konnte hier keine Enantioselektivität erzielt werden. Mit dem Pyrazolylalkohol 2-(1,5-Dimethylpyrazol-3-yl)propan-2-ol konnte zwar kein P,N-Ligand dargestellt werden, aber es konnte eine Reihe von Übergangsmetallkomplexen synthetisiert werden. Dabei zeigte sich, dass diese Verbindung einen interessanten Liganden darstellt, welcher verschiedene Koordinationsmodi ermöglicht. Durch das acide Proton des Alkohols sind zusätzlich intra- und intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen möglich. So konnten monomere, dimere und polymere Metallkomplexe beobachtet werden. Die Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre strukturellen, spektroskopischen und magnetischen Eigenschaften untersucht.

Decarboxylierende Kreuzkupplungen sind eine neue Synthesestrategie zur Darstellung von unsymmetrischen Biarylen oder Ketonen aus Kaliumcarboxylatsalzen und Arylhalogeniden. Im Vergleich zu traditionellen Kreuzkupplungsreaktionen (z.B. Suzuki-Miyaura-Reaktion) kann mit dieser Methode auf den Einsatz von stöchiometrischen Metallverbindungen verzichtet werden, was zu einer nachhaltigeren Synthese führt. In der vorliegenden Arbeit sind neue bimetallische Katalysatorgenerationen entwickelt worden, die die decarboxylierende Kreuzkupplung mit Arylsulfonaten (Aryltriflate u. -tosylate) ermöglicht. Durch die Kombination von Sulfonatkupplungspartnern und Mikrowellenstrahlung konnte die Anwendungsbreite der Reaktion erheblich vergrößert werden und die Reaktionszeit von Stunden auf wenige Minuten reduziert werden. Die Entwicklung eines neuen silberbasierten Katalysators erlaubt die Absenkung der Reaktionstemperatur auf 130 °C und eröffnet durch seine Reaktivität die Umsetzung neuer Benzoesäuren in der Kupplung. Ein neues vollständig lösliches Katalysatorsystem wurde entwickelt mit dem ein Durchflussverfahren für decarboxylierende Kreuzkupplungen gelungen ist.

Neutrale Oxovanadium(V)-Komplexe mit einem zweibasischen ONO-Chelatliganden und einem monovalenten, kinetisch labilen Liganden wurden aus 2,6-cis-substituierten Piperidinen synthetisiert. Die Komplexe wurden strukturell charakterisiert und hinsichtlich ihrer Eignung zur Aktivierung von Peroxiden in mechanistischen und synthetischen Studien untersucht. Die benötigten Auxiliare ließen sich ausgehend von Pyridin-2,6-dicarbonsäurederivaten sowohl in achiraler (meso) als auch in chiraler Form (C1-Symmetrie) in mehrstufigen Synthesen in ausreichender Menge darstellen. Die so gewonnenen heterocyclischen Aminodiole reagierten mit VO(OEt)3 in Ausbeuten von 63–90 % zu Oxovanadium(V)-Piperidinkomplexen. Die Vanadiumkomplexe waren in Lösung sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von TBHP über einen Zeitraum von drei Tagen (erwartete Maximaldauer von Oxidationsexperimenten) stabil, ließen sich aber von N-2-Hydroxybenzyliden-2-aminophenol quantitativ aus der Vanadiumverbindung verdrängen. Die Eignung der Oxovanadium(V)-Komplexe als Oxidationskatalysatoren wurde mit Hilfe des Thianthren-5-oxid-Testes (xSO–Test) untersucht. Dabei überwog die Oxygenierung am Thioether-Schwefel, so dass der Reagenzkombination aus Oxovanadium(V)-Piperidinkomplex und TBHP eher elektrophile als nucleophile Eigenschaften zugeordnet werden können. Die neuen Katalysatoren eigneten sich, um Tetrahydrofuranderivate teilweise hoch diastereoselektiv aus substituierten 4-Pentenolen aufzubauen. Die Ausbeuten an O-Heterocyclen lagen für das 5-exo-Produkt in einem Bereich von 76–82 % mit cis-Selektivitäten für an der Doppelbindung dimethyl-substituierte Substrate von 54:46 bis 95:5. Unter turnover Bedingungen erwies sich der Ligandentyp als hinreichend robust, um in 91%iger Ausbeute zurückgewonnen werden zu können. Bei vergleichbarer Selektivität gegenüber bisher verfügbaren Katalysatoren schienen Oxovanadiumpiperidinkomplexe eine deutlich höhere Standfestigkeit zu besitzen. Alle in dieser Arbeit durchgeführten Vanadium-katalysierten Oxidationen von 5-Methyl-1-phenylhex-4-en-1-ol lieferten 3-Benzoyloxy-2,2-dimethyl-5--butyrolacton als unerwünschtes Begleitprodukt. Je höher die Lactonausbeute war, desto weniger Zielmolekül cis-2-(2-Hydroxyprop-2-yl)-tetrahydrofuran ließ sich isolieren. In einer Begleitstudie unter Einbezug positionsselektiv deuterierter 5-Methyl-1-phenylhex-4-en-1-ole wurde offensichtlich, dass das Nebenprodukt aus einer aeroben Folgereaktion aus cis-2-(2-Hydroxyprop-2-yl)-tetrahydrofuran entsteht. Künftige V/TBHP-basierende Alkenoloxygenierungen sollten daher unter anaeroben Bedingungen durchgeführt werden. Versuche einen chiralen Oxovanadium(V)-Piperidinkomplex zur enantioselektiven Oxygenierung einzusetzen, lieferten nur racemische Produkte. Zur Enantiomerenanalytik wurde ein neues, weitgehend hydrolysestabiles Derivatisierungsreagenz entwickelt, das sich in allen Fällen als zuverlässige und preiswerte Alternative zu existierenden Verfahren zur Enantiomerenbestimmung primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole bewährte.

Polychlorierte Biphenyle (PCBs) gehören zu den persistenten organischen Kontaminanten (eng. Persistent Organic Pollutants, POPs). Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften wurden die PCBs vielseitig in der Industrie eingesetzt. Jedoch reicherten sich die persistenten Stoffe in der Umwelt an und gelangten so in die Nahrungskette. Daher ist die Hauptexpositionsquelle für den Menschen die Nahrung, insbesondere fetthaltige Nahrung wie Fisch- und Fleischprodukte. Die 209 PCB-Kongenere können in zwei Gruppen unterteilt werden. Die dioxin-artigen PCBs (DL-PCBs) bilden eine kleine Gruppe von 12 PCBs, die strukturelle und toxikologische Gemeinsamkeiten mit Dioxinen, wie z.B. dem 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin haben. Die nicht dioxin-artigen PCBs (NDL-PCBs) stellen den Rest der 209 Kongenere dar. Sie sind toxikologisch noch wenig charakterisiert, obwohl sie 90% der PCBs repräsentieren, die als Kontaminanten in Lebensmitteln vorkommen. Das Ziel der Arbeit war es die Effekte von ausgewählte NDL-PCBs auf fremdstoffmetabolisierender Leberenzyme, wie die Cytochrome P450 Monooxygenasen (CYP) und die UDP-Glucuronocyltransferasen (UGT), zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde hochreine NDL-PCBs verwendet, die geringe dioxin-artige Verunreinigungen aufwiesen. In einer subakuten Studie wurden adulte Sprague-Dawley Ratten mit in Maiskeimöl gelöstem NDL-PCB 52 oder NDL-PCB 180 wiederholt per Schlundsonde behandelt. Die Gesamtdosen betrugen 0 bis 3000 mg/kg KG bei NDL-PCB 52 und 0 bis 1700 mg/kg KG bei NDL-PCB 180. Die Behandlungsdauer betrug 28 Tage. Auf Gen- und Proteinebene wurde keine Induktion von CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1 in der Leber festgestellt. Die CYP2B1-Expression hingegen wurde von beiden PCBs auf Gen- und Proteinebene induziert, wobei NDL-PCB 180 potenter schien. CYP3A1, UGT1A1 und UGT 1A6 wurde nur durch NDL-PCB 180 auf Gen- und Proteinebene induziert. Außerdem induzierten beide Kongenere die katalytische CYP2B1-Aktivität (PROD-Aktivität), wobei wiederum NDL-PCB 180 eine höhere Induktion verursachte. Es konnte auch nur für dieses PCB ein EC50-Wert der PROD-Aktivität von 34,5 ± 4,2 mg/kg KG für männliche und 120 ± 46,7 mg/kg KG für weibliche Tiere ermittelt werden. Die katalytische CYP1-Aktivität (EROD-Aktivität) wurde auch durch beide PCBs induziert, wobei bei NDL-PCB 52 nur bei den Männchen die Aktivität anstieg. In einer perinatal Studie wurden trächtige Spraque-Dawley Ratten mit NDL-PCBs 52 und 180 behandelt. Die Gesamtdosen betrugen 0 bis 3000 mg/kg KG bei NDL-PCB 52 bei NDL-PCB 180 0 bis 1000 mg/kg KG. Die Jungtiere wurden jeweils 7, 35 und 84 Tage nach der Geburt (PND) getötet. NDL-PCB 52 induzierte in keiner Gruppe die EROD-Aktivität. Die PROD-Aktivität wurde nur in der PND7-Gruppe in beiden Geschlechtern induziert. NDL-PCB 180 induzierte die EROD-Aktivität bei der PND7-Gruppe nur in der höchsten Gesamtdosis. Die PROD-Aktivität wurde jedoch konzentrations- und zeitabhängig induziert. In einer Maus-Studie wurden sechs NDL-PCBs (28, 52, 101, 138, 153, 180) und das DL-PCB 126 gestestet. Mit niedrigen Dosen (20 mg/kg KG bei NDL-PCBs, 200 µg/kg KG bei DL-PCB) sollten kurzfristige (1 Tag), mittelfristige (5 Tage) und subakute (28 Tage) Effekte auf Leberenzyme bestimmt werden. Das relative Lebergewicht wurde durch die Behandlung mit NDL-PCB 28 und DL-PCB 126 nach 5 und 28 Tagen erhöht und durch NDL-PCB 153 nach 28 Tagen. Die CYP1A1-Genexpression wurde nur durch DL-PCB 126 induziert. Die CYP2B10-Genexpression wurde in jeder Behandlungsgruppe durch die NDL-PCBs erhöht, mit der Ausnahme von NDL-PCB 28 und DL-PCB 126. Die PROD-Aktivität wurde nach 28 Tagen durch alle PCBs erhöht, nach 5 Tagen verursachte nur NDL-PCB 28 keine Induktion. Bei der 1 Tag-Studie wurde die Aktivität nur durch hochchlorierte PCBs 126, 153 und 180 induziert. Die EROD-Aktivität wurde durch DL-PCB 126 sehr hoch induziert. Erst nach 28 Tagen verursachten die andere PCBs ein Erhöhung der Aktivität. Bei in vitro-Versuchen mit transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2) wurden 20 PCBs getestet. Nach einer 48 stündigen Inkubationszeit vermochte nur DL-PCB 126 das transient transfizierte XRE (Xenobiotic Responsive Element) zu induizieren. Außerdem wurden auch die humanen PBREM/CAR (Phenobarbital Responsive Enhancer Module/Constitutive Androstane Receptor) und XREM (Xenobiotic Responsive Enhancer Module) transient resp. stabil transfiziert. Es zeigte sich, dass die Induktion vom Chlorierungsgrad abhing. Die fünf- und siebenfach chlorierten PCBs induzierten beide, wogegen vier und sechsfach chlorierte eher PBREM/CAR induzierten. Es konnte gezeigt werden, dass die große Gruppe der NDL-PCBs bezüglich ihrer Wirkung keine homogene Gruppe bilden. Bei den Tierversuchen scheinen die hochchlorierten PCBs Mixtyp-Induktoren zu sein, wogegen die niedrigchlorierten eher CYP2B induzierten oder kein Effekt bewirkten. In vitro bestätigte sich, dass der Chlorierungsgrad bei der Induktion der Gene eine wichtige Rolle spielt.