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SDE-driven modeling of phenotypically heterogeneous tumors: The influence of cancer cell stemness
(2018)
We deduce cell population models describing the evolution of a tumor (possibly interacting with its
environment of healthy cells) with the aid of differential equations. Thereby, different subpopulations
of cancer cells allow accounting for the tumor heterogeneity. In our settings these include cancer
stem cells known to be less sensitive to treatment and differentiated cancer cells having a higher
sensitivity towards chemo- and radiotherapy. Our approach relies on stochastic differential equations
in order to account for randomness in the system, arising e.g., by the therapy-induced decreasing
number of clonogens, which renders a pure deterministic model arguable. The equations are deduced
relying on transition probabilities characterizing innovations of the two cancer cell subpopulations,
and similarly extended to also account for the evolution of normal tissue. Several therapy approaches
are introduced and compared by way of tumor control probability (TCP) and uncomplicated tumor
control probability (UTCP). A PDE approach allows to assess the evolution of tumor and normal
tissue with respect to time and to cell population densities which can vary continuously in a given set
of states. Analytical approximations of solutions to the obtained PDE system are provided as well.
Though environmental inequality research has gained extensive interest in the United States, it has received far less attention in Europe and Germany. The main objective of this book is to extend the research on environmental inequality in Germany. This book aims to shed more light on the question of whether minorities in Germany are affected by a disproportionately high burden of environmental pollution, and to increase the general knowledge about the causal mechanisms, which contribute to the unequal distribution of environmental hazards across the population.
To improve our knowledge about environmental inequality in Germany, this book extends previous research in several ways. First, to evaluate the extent of environmental inequality, this book relies on two different data sources. On the on hand, it uses household-level survey data and self-reports about the impairment through air pollution. On the other hand, it combines aggregated census data and objective register-based measures of industrial air pollution by using geographic information systems (GIS). Consequently, this book offers the first analysis of environmental inequality on the national level that uses objective measures of air pollution in Germany. Second, to evaluate the causes of environmental inequality, this book applies a panel data analysis on the household level, thereby offering the first longitudinal analysis of selective migration processes outside the United States. Third, it compares the level of environmental inequality between German metropolitan areas and evaluates to which extent the theoretical arguments of environmental inequality can explain differing levels of environmental inequality across the country. By doing so, this book not only investigates the impact of indicators derived by the standard strand of theoretical reasoning but also includes structural characteristics of the urban space.
All studies presented in this book confirm the disproportionate exposure of minorities to environmental pollution. Minorities live in more polluted areas in Germany but also in more polluted parts of the communities, and this disadvantage is most severe in metropolitan regions. Though this book finds evidence for selective migration processes contributing to the disproportionate exposure of minorities to environmental pollution, it also stresses the importance of urban conditions. Especially cities with centrally located industrial facilities yield a high level of environmental inequality. This poses the question of whether environmental inequality might be the result of two independent processes: 1) urban infrastructure confines residential choices of minorities to the urban core, and 2) urban infrastructure facilitates centrally located industries. In combination, both processes lead to a disproportionate burden of minority households.
Tables or ranked lists summarize facts about a group of entities in a concise and structured fashion. They are found in all kind of domains and easily comprehensible by humans. Some globally prominent examples of such rankings are the tallest buildings in the World, the richest people in Germany, or most powerful cars. The availability of vast amounts of tables or rankings from open domain allows different ways to explore data. Computing similarity between ranked lists, in order to find those lists where entities are presented in a similar order, carries important analytical insights. This thesis presents a novel query-driven Locality Sensitive Hashing (LSH) method, in order to efficiently find similar top-k rankings for a given input ranking. Experiments show that the proposed method provides a far better performance than inverted-index--based approaches, in particular, it is able to outperform the popular prefix-filtering method. Additionally, an LSH-based probabilistic pruning approach is proposed that optimizes the space utilization of inverted indices, while still maintaining a user-provided recall requirement for the results of the similarity search. Further, this thesis addresses the problem of automatically identifying interesting categorical attributes, in order to explore the entity-centric data by organizing them into meaningful categories. Our approach proposes novel statistical measures, beyond known concepts, like information entropy, in order to capture the distribution of data to train a classifier that can predict which categorical attribute will be perceived suitable by humans for data categorization. We further discuss how the information of useful categories can be applied in PANTHEON and PALEO, two data exploration frameworks developed in our group.
Computational problems that involve dynamic data, such as physics simulations and program development environments, have been an important
subject of study in programming languages. Recent advances in self-adjusting
computation made progress towards achieving efficient incremental computation by providing algorithmic language abstractions to express computations that respond automatically to dynamic changes in their inputs. Selfadjusting programs have been shown to be efficient for a broad range of problems via an explicit programming style, where the programmer uses specific
primitives to identify, create and operate on data that can change over time.
This dissertation presents implicit self-adjusting computation, a type directed technique for translating purely functional programs into self-adjusting
programs. In this implicit approach, the programmer annotates the (toplevel) input types of the programs to be translated. Type inference finds
all other types, and a type-directed translation rewrites the source program
into an explicitly self-adjusting target program. The type system is related to
information-flow type systems and enjoys decidable type inference via constraint solving. We prove that the translation outputs well-typed self-adjusting
programs and preserves the source program’s input-output behavior, guaranteeing that translated programs respond correctly to all changes to their
data. Using a cost semantics, we also prove that the translation preserves the
asymptotic complexity of the source program.
As a second contribution, we present two techniques to facilitate the processing of large and dynamic data in self-adjusting computation. First, we
present a type system for precise dependency tracking that minimizes the
time and space for storing dependency metadata. The type system improves
the scalability of self-adjusting computation by eliminating an important assumption of prior work that can lead to recording spurious dependencies.
We present a type-directed translation algorithm that generates correct selfadjusting programs without relying on this assumption. Second, we show a
probabilistic-chunking technique to further decrease space usage by controlling the fundamental space-time tradeoff in self-adjusting computation.
We implement implicit self-adjusting computation as an extension to Standard ML with compiler and runtime support. Using the compiler, we are able
to incrementalize an interesting set of applications, including standard list
and matrix benchmarks, ray tracer, PageRank, sparse graph connectivity, and
social circle counts. Our experiments show that our compiler incrementalizes existing code with only trivial amounts of annotation, and the resulting
programs bring asymptotic improvements to large datasets from real-world
applications, leading to orders of magnitude speedups in practice.
Trotz der - theoretisch über die konstruktivistische Systemtheorie begründeten und durch die Organisationsforschung empirisch belegten - zentralen Rolle der Prozesse in der Einzelschule für die Gestaltung von Schulentwicklung, werden durch die Bildungspolitik über die Gestaltung der Systemumwelt wesentliche Impulse für diese Entwicklungsprozesse gesetzt, diese rechtlich und im Bereich der Ressourcen ermöglicht oder eben auch auf diesem Wege blockiert.
In der Arbeit wird ein Modell zur Bestimmung wesentlicher Einflussfaktoren auf bildungspolitische Schulreformen im Bereich institutioneller und parteipolitischer Vetospieler, Interessengruppen der Stakeholder, Medien sowie wissenschaftlicher Akteure entwickelt, über das deren Rationalisierungspotential im Sinne einer stärkeren Evidenzbasierung bildungspolitischer Entscheidungen, ihre Einflussstärke und Implementationsstärke bestimmbar werden. Exemplarisch wird dieses Modell im Anschluss auf die institutionelle Neubestimmung der Evidenzbasierung in Baden-Württemberg angewandt.
Die vorliegende Forschung fokussiert den Fachkräfteerhalt im Gesundheitswesen aus erziehungs- und sozialwissenschaftlicher Perspektive. Dabei geht die Untersuchung den Fragen nach, welche Faktoren den Verbleib im Pflegeberuf beeinflussen, inwieweit die Implementierung gesundheitsfördernder Maßnahmen (BGF) innerhalb des Betrieblichen Gesundheitsmanagements (BGM) zum Erhalt im Pflegeberuf beiträgt und welche gesundheitsfördernden Maßnahmen Pflegefachkräfte benötigen, um (weiterhin) im Beruf arbeiten zu können. Erziehungs- und sozialwissenschafliches Erkenntnisinteresse liegt darin, was zur Vermittlung gesundheitsrelevanter Informationen in der Kindheit beigetragen hat und wie diese Aneignungsprozesse den Begriff der individuellen Gesundheit geprägt haben. Die sozialwissenschaftliche Theoriebasis bildet zum einen das Segment des kulturellen Kapitals der „Habitus/Feld-Theorie“ Bourdieus, der als Aneignung von Kulturkapital die Vermittlung vorschulischer Bildung kennzeichnet, die untrennbar mit dem Individuum verbunden ist. Ein weiteres Teilelement der theoretischen Ausgangsbasis fußt auf autopoietischen Aspekten der „System/Umwelt-Theorie“ Luhmanns, der individuelle Selbststeuerungsprozesse für die Aufnahme und Verarbeitung (gesundheitsrelevanter) Informationen verantwortlich macht. Organisationspädagogische Komponenten bilden den Rahmen des theoretischen Modells, die als Verbindung zwischen Individuum und Organisation fungieren und ädaquate Angebots-strukturen zur Vermittlung einer adressatengerechten Gesundheitsförderung anbieten. Über-einstimmend in allen drei Theorieelementen wird die individuelle Systemgeschichte (Biografie) als relevanter Kernaspekt identifiziert, die sich in der Empirie widerspiegelt.
Zur Beantwortung der Forschungsfragen werden sowohl quantitative als auch qualitative Methoden der empirsichen Sozialforschung gewählt; mit einer Reichweite der Analyse von Dokumenten über qualitative Interviews bis hin zur Entwicklung von Typen.
Als bedeutsame empirische Kernkategorie kristallisiert sich die Zuschreibung „Wertschät-zung/Anerkennung“ heraus, die sich bereits im Theorieteil wiederfindet.
Da die Studie „PflegeWert“ (2011) in der Altenpflege durchgeführt wurde, nimmt die vorliegende Forschung ausschließlich klinisch tätige Pflegefachkräfte in den Blick.
Schlüsselbegriffe: Kulturelles Kapital; Autopoiesis; Organisationspädagogik; System-geschichte; Typologie; Wertschätzung
Eine Anpassung von Wasserversorgungs- und Abwasserentsorgungssystemen im ländlichen Raum kann aufgrund vielfältiger Herausforderungen wie demografischen, siedlungsstrukturellen und klimatischen Veränderungen erforderlich werden. Im Zuge dessen können auch die Nachhaltigkeit und Ressourceneffizienz der bestehenden Systeme gesteigert werden. Das Ziel dieser Arbeit ist die Ableitung von Handlungsempfehlungen zur Unterstützung der notwendigen Anpassungsprozesse der Abwasserentsorgung ländlicher Gemeinden. Dazu werden verschiedene Transformationspfade für Abwassersysteme aufgezeigt und analysiert.
In dieser Arbeit wird ein softwaregestütztes Entscheidungs- und Optimierungssystem angewendet und evaluiert, dass optimale Anpassungsmöglichkeiten aufgezeigt. Das gemischt-ganzzahlige lineare Optimierungsmodell berechnet für jede Gemeinde in Abhängigkeit von dem ausgewählten Szenario und vorgegebenen Zielen den optimalen Transformationspfad mit seiner zeitlichen und räumlichen Umsetzung. In den Szenarien werden zukünftige Entwicklungen der Bevölkerung, der Siedlungsstruktur, des Wasserbedarfs, der Kosten technischer Anlagen und des Klimawandels berücksichtigt. Die Zielfunktion bildet sich aus der gewichteten Summe ökonomischer, ökologischer und sozialer Bewertungskriterien. Die beispielhafte Anwendung des Modells erfolgt für zwei repräsentative ländliche Modellkommunen in Rheinland-Pfalz.
Durch eine detaillierte Auswertung und Evaluierung von ausgewählten Kombinationen von Szenarien und Bewertungskriterien kann das Spektrum an möglichen Transformationspfaden von der Erhaltung des zentralen Systems bis hin zu dezentralen und ressourcenorientierten Systemen aufgezeigt werden. Sensitivitätsbetrachtungen zeigen, dass die Auswahl und Gewichtung der Bewertungskriterien und die lokalen Randbedingungen der Gemeinde einen größeren Einfluss auf die resultierende Transformationspfade haben als die Auswahl der Szenarien.
Der Zustand des Entwässerungssystems wie der Anteil alter Kanäle, ein großer Anteil Mischsystem, große Durchmesser und eine große Kanallänge pro Einwohner sowie eine niedrige Siedlungsdichte fördern dezentrale Strukturen und sind geeignete Voraussetzungen für einen Systemwechsel. Bei der Priorisierung der Ziele Flexibilität, Wasserbilanz und Wasserrecycling wird die Dezentralisierung eines Systems mit Kleinkläranlagen favorisiert. Ein ressourcenorientiertes System mit einer Grau- und Schwarzwassertrennung ist nur zukünftig vorteilhaft, wenn die Ziele Wasserrecycling, Nährstoffrecycling und/oder Energieeffizienz priorisiert werden. Wenn ein Systemwechsel vollzogen werden soll, müssen auch die Auswirkungen auf die Wasserversorgung und Abwasserreinigung untersucht werden.
Es kann gezeigt werden, dass bei einer abnehmenden Bevölkerung dezentrale und ressourcenorientierte Systeme im ländlichen Raum eine Alternative darstellen. Zur Begleitung von Transformationsprozessen ist die Verwendung einer adäquaten Methodik zum Aufzeigen von verschiedenen Systemalternativen (z.B. mathematische Optimierung) zielführend.
Berufliche Umbrüche sind Teil der Entwicklung eines Menschen. Sie berühren auch seine Persönlichkeit und seine Identität. Wann kann man von gelingender Identitätsentwicklung sprechen? Woran lässt sich diese festmachen? Kann berufsbiografische Diskontinuität einen gelingenden Beitrag zur Identitätsentwicklung darstellen? Und wenn ja, wie? Was bedeutet es, berufliche Umbrüche nicht nur anzunehmen, sondern auch zu gestalten, damit sie einen positiven Beitrag zur Identitätsentwicklung leisten? Welche Faktoren sind dafür förderlich? Und wie sollten diese Erkenntnisse in der erwachsenenbildnerischen Praxis berücksichtigt werden? Die Arbeit nimmt zunächst den Begriff der Identität in den Blick und wendet sich besonders dem Begriff der Anerkennung zu. Nach Betrachtungen zum Zusammenhang von Identität und Erwerbsarbeit sowie einem Überblick über die Phasen von Erwerbsbiografien werden erwachsenenpädagogische Überlegungen angestellt, die für Transitionsprozesse benötigte Kompetenzen ins Zentrum stellen und Konsequenzen für die Arbeit in Einrichtungen der Erwachsenenbildung darstellen.
The transfer of substrates between to enzymes within a biosynthesis pathway is an effective way to synthesize the specific product and a good way to avoid metabolic interference. This process is called metabolic channeling and it describes the (in-)direct transfer of an intermediate molecule between the active sites of two enzymes. By forming multi-enzyme cascades the efficiency of product formation and the flux is elevated and intermediate products are transferred and converted in a correct manner by the enzymes.
During tetrapyrrole biosynthesis several substrate transfer events occur and are prerequisite for an optimal pigment synthesis. In this project the metabolic channeling process during the pink pigment phycoerythrobilin (PEB) was investigated. The responsible ferredoxin-dependent bilin reductases (FDBR) for PEB formation are PebA and PebB. During the pigment synthesis the intermediate molecule 15,16-dihydrobiliverdin (DHBV) is formed and transferred from PebA to PebB. While in earlier studies a metabolic channeling of DHBV was postulated, this work revealed new insights into the requirements of this protein-protein interaction. It became clear, that the most important requirement for the PebA/PebB interaction is based on the affinity to their substrate/product DHBV. The already high affinity of both enzymes to each other is enhanced in the presence of DHBV in the binding pocket of PebA which leads to a rapid transfer to the subsequent enzyme PebB. DHBV is a labile molecule and needs to be rapidly channeled in order to get correctly further reduced to PEB. Fluorescence titration experiments and transfer assays confirmed the enhancement effect of DHBV for its own transfer.
More insights became clear by creating an active fusion protein of PebA and PebB and comparing its reaction mechanism with standard FDBRs. This fusion protein was able to convert biliverdin IXα (BV IXα) to PEB similar to the PebS activity, which also can convert BV IXα via DHBV to PEB as a single enzyme. The product and intermediate of the reaction were identified via HPLC and UV-Vis spectroscopy.
The results of this work revealed that PebA and PebB interact via a proximity channeling process where the intermediate DHBV plays an important role for the interaction. It also highlights the importance of substrate channeling in the synthesis of PEB to optimize the flux of intermediates through this metabolic pathway.
