Kaiserslautern - Fachbereich Chemie
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Die fluoridkatalysierte Phosphor-Aryl-Kupplung – Ein neuer Zugang zu funktionalisierten Phosphanen
(2008)
In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer Zugang zu Arylphosphanen entwickelt, über den eine Reihe neuartiger Ligandstrukturen möglich werden. Die neu gefundene fluoridkatalysierte Kupplung von Silylphosphanen und elektronenarmen Arylfluoriden stellt eine milde Alternative zur Phosphor-Aryl-Kupplung in superbasischen Medien dar. Damit ist es möglich auch Arylfluoride zu kuppeln, deren Substitutionsmuster keine stark basischen Bedingungen zuläßt. Durch Optimierung der Reaktionsbedingungen konnte sowohl die Menge des Katalysators als auch des Lösungsmittels minimiert werden, was die Kosten der Synthese stark reduziert und die Aufarbeitung der Reaktionsansätze vereinfacht. Im Gegensatz zur Kupplung im superbasischen Medium erfolgt bei dem neuen Verfahren keine Salzbildung sondern es entsteht flüchtiges Fluortrimethylsilan als Nebenprodukt, das aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Alternativ zu verschiedenen Fluoridionenquellen können auch NaOH und NaOMe als Lewis-Basen in katalytischen Mengen verwendet werden. Versuche mit CsF ergaben, dass die Reaktivität des Katalysators stark von der Größe und Morphologie der Salzpartikel abhängt.
Organische Moleküle lösen zunehmend anorganische Verbindungen wegen ihrer schnelleren bzw. kostengünstigeren Herstellung sowie der leichteren Modifikation ihrer Eigenschaften als Grundlage neuer hocheffizienter Materialien mit optischen und dielektrischen Anisotropien in der technischen Anwendung ab. Zusätzlich bieten Prozesse der supramolekularen Chemie zur Selbstorganisation niedermolekularer Bausteine nach dem Vorbild der Natur neue Möglichkeiten makroskopische Systeme mit maßgeschneiderter Funktionalität zu erzeugen. Diese supramolekularen Aggregate bilden sich auf Grund unspezifischer und spezifischer Wechselwirkungen ihrer Bausteine, die sich in Veränderungen der elektronischen Struktur sowie anderer molekularer Eigenschaften widerspiegelt. Mittels elektrooptischer Absorptionsmessung (EOAM) können die Dipolmomente des Grund- und Anregungszustandes von Verbindungen in Lösung bestimmt sowie die Anisotropie der (Hyper-)Polarisierbarkeit abgeschätzt werden. Die EOA-Spektroskopie stellte die Methode der Wahl dar, organische Moleküle bzw. ihre supramolekularen Aggregate für Materialien mit gewünschter Funktionalität zu identifizieren Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein vollautomatisiertes Spektrometer zur Bestimmung der Elektrochromie von Molekülen in Lösung erfolgreich konstruiert, aufgebaut und in Betrieb genommen. Die computergestützte Automatisierung der Apparatur ermöglichte die schnellere und bessere Charakterisierung einer Vielzahl unterschiedlichster Verbindungen. Durch die höhere spektrale Auflösung konnten überlagerte Absorptionsbanden einer bzw. verschiedener Spezies in Lösung durch neu entwickelte bzw. verfeinerte Analyseverfahren identifiziert und erstmal quantitativ ausgewertet werden. Hierdurch konnte erfolgreich demonstriert werden, dass die EOA-Spektroskopie zahlreiche Beiträge zur Analyse vielfältiger Fragestellungen liefern kann, die mittels anderer Techniken unter den experimentellen Bedingungen nicht zugänglich sind. Neben der Charakterisierung zahlreicher Verbindungen für die Anwendung in organischen Solarzellen, bei der Frequenzverdopplung und für die holographische Speicherung lag der Schwerpunkt der experimentellen Arbeiten im Nachweis und der Untersuchung der Interaktion von organischen Molekülen durch spezifische und unspezifische Wechselwirkungen. Dabei konnten Veränderungen der Konformation bei Rezeptoren durch die Komplexierung eines Gast-Moleküles nachgewiesen werden. Darüber hinaus gelang es erstmals mit Hilfe der EOA-Spektroskopie, Strukturparameter von Komplexen in flüssiger Lösung zu erhalten. Durch konkurrierende Wechselwirkung der Orientierung dipolarer Merocyanine konnten Komplexe mit sehr kleinen und den derzeit größten bekannten Dipolmomenten erzeugt werden. Die Variation der Feldstärken interner und externer elektrischer Felder bzw. die Konzepte der supramolekularen Chemie bieten in Zukunft neben den bestehenden Verfahren zur Modifikation organischer Moleküle neue Möglichkeiten, effiziente und funktionelle Materialien zu erzeugen.
Untersuchungen zu Spincrossover und Valenztautomerie an an Eisen(II)- bzw. Kobalt(II)-Komplexen
(2008)
Mit den Komplexen [Fe(L-N4H2)(NCS)2]∙MeOH (1) und [Fe(L-N2S2)(NCS)2]∙0,5 DMF (2) konnten zwei neue Spincrossover-Verbindungen synthetisiert werden, die Thiocyanat-Anionen als Liganden beinhalten. Die magnetischen Untersuchungen für Komplex 1 wurden aufgrund der verwitterungsanfälligen Kristalle mit einer lösungsmittelfreien Probe ([Fe(L-N4H2)(NCS)2]) durchgeführt. Sowohl die SQUID-Magnetometrie als auch die Mößbauer-Spektroskopie zeigen hierbei einen unvollständigen Spinübergang, bei dem bei tiefen Temperaturen ein high-spin Restanteil von 30 % verbleibt. Die Übergangstemperatur beträgt T1/2 = 141 K, für Komplex 2 wird ein Wert von T1/2 = 232 K gefunden. Der Komplex [Fe(L-N4tBu2)(CN)2]•MeCN (3) ist das erste Beispiel einer eisen(II)-haltigen low-spin Verbindung, die den makrozyklischen Pyridinophanliganden L-N4tBu2 enthält. Durch die Verwendung von Coliganden mit geringerer Ligandenfeldstärke (verglichen zum Cyanid-Anion) gelang es in der vorliegenden Arbeit erstmals, Spincrossover-Komplexe mit dem Liganden L-N4tBu2 zu synthetisieren. Dabei handelt es sich um die Eisen(II)-Komplexe [Fe(L-N4tBu2)(bipy)](BPh4)2•MeCN•Et2O (4), [Fe(L-N4tBu2)(phen)](BPh4)2•Et2O (5a), [Fe(L-N4tBu2)(phen)](BPh4)2•MeCN (5b), [Fe(L-N4tBu2)(dppz)](BPh4)2 (6) sowie [Fe(L-N4tBu2)(bpym)](BPh4)2•MeCN (7), bei denen aromatische Diimine als Coliganden eingesetzt wurden. Die Röntgenstrukturanalysen zeigen mehr oder weniger ausgeprägte Bindungslängenunterschiede, die jeweils auf einen Spincrossover schließen lassen. Die magnetischen Untersuchungen zeigen für die Komplexe 4 (T1/2 = 177 K), 5a (T1/2 = 179 K), 5b (T1/2 ≈ 347 K), 6 (T1/2 = 275 K) und 7 (T1/2 ≈ 335 K) Spinübergänge mit unterschiedlichen Verläufen und Übergangstemperaturen. Besonders hervorzuheben sind dabei die analogen Komplexe 5a und 5b, die sich zwar lediglich durch das im Kristallgitter eingebaute Lösungsmittelmolekül unterscheiden, jedoch völlig verschiedene magnetische Eigenschaften und Spinübergangsarten aufweisen. Neben den einkernigen low-spin Komplexen [Fe(L-N4Me2)(bpym)](ClO4)2 (8) und [Fe(L-N4Me2)(BiBzIm)]∙4 MeOH (9) konnten erstmals mit dem Pyridinophanliganden L-N4Me2 zweikernige Spincrossover-Komplexe hergestellt werden. Der zweikernige Komplex [{Fe(L-N4Me2)}2(BiBzIm)](ClO4)2∙2 EtCN (10) zeigt bei T = 175 K einen abrupten high-spin/high-spin→high-spin/low-spin Übergang. Nur eines der beiden Eisen(II)-Ionen geht beim Abkühlen vom high-spin in den low-spin Zustand über. In der Kristallstruktur können bei tiefen Temperaturen die beiden unterschiedlichen Eisen(II)-Zentren genau lokalisiert werden. Ein solcher high-spin/high-spin→high-spin/low-spin Übergang wird auch für [{Fe(L-N4Me2)}2(BzImCOO)](ClO4)2∙0.5 (CH3)2CO (11) beobachtet. Die Übergangstemperatur beträgt hier T = 210 K. Das high-spin und das low-spin Eisen(II)-Ion können in dieser Kristallstruktur bei tiefer Temperatur ebenfalls genau identifiziert werden. Bei dem Komplex [{Fe(L-N4Me2)}2(pndc)](ClO4)2∙H2O (12) handelt es sich ebenfalls um einen zweikernigen Spincrossover-Komplex, der einen vollständigen Spinübergang aufweist (T1/2 ≈ 260 K). Die Untersuchungen zur Valenztautomerie wurden an Kobalt-Komplexen mit dem redoxaktiven Liganden 3,5-Di-tert-butylcatecholat und den makrozyklischen Pyridinophan-liganden L-N4Me2 und L-N4tBu2 durchgeführt. Die Röntgenstrukturanalyse weist Verbindung [Co(L-N4Me2)(dbc)](BPh4) (13) als diamagnetische low-spin Kobalt(III)-Catecholat-Spezies aus. Die C-C-Bindungen und die C-O-Abstände belegen, dass der Dioxolenligand in der Catecholat-Form vorliegt. Außerdem sind die Co-N- und die Co-O-Bindungslängen sehr kurz, was auf das low-spin Kobalt(III)-Ion zurückzuführen ist. Bei Komplex [Co(L-N4tBu2)(dbsq)](B(C6H4Cl)4) (14) handelt es sich hingegen um eine paramagnetische Kobalt(II)-Semichinonat-Verbindung. In der Kristallstruktur ist im kompletten Temperaturbereich das typische Bindungsschema eines Semichinonatliganden zu erkennen. Dagegen unterscheiden sich die Co-N- und die Co-O-Abstände bei den verschiedenen Messtemperaturen deutlich voneinander. Während die kürzeren Bindungs-längen bei T = 100 K eindeutig auf ein low-spin Kobalt(II)-Ion schließen lassen, legen die bei T = 400 K deutlich elongierten Bindungslängen einen beginnenden Spinübergang in den high-spin Zustand nahe. Dieser Befund wird durch die SQUID-Messung unterstützt, bei der im Temperaturintervall von 50 K bis 200 K konstante Werte für χMT bzw. für µeff gefunden werden, während die Werte für T > 200 K deutlich ansteigen und somit auf einen Spincrossover hinweisen.
Colorectal cancer is the second most prevalent cancer form in both men and women in the Europe. In 2002, alimentary cancer (oesophagus, stomach, intestines) made up 26% of the annual incident cases of cancer amongst males in Europe, whereby about half of those were cancers of the colon and rectum (Eurostat 2002). Epidemiological evidence accumulating over the last decades indicates that besides a genetic disposition, diet plays a strong epigenetic role in the genesis of cancer. It is generally assumed that diet is causal for up to 80% of colorectal cancer (Bingham 2000). With the prospect of an approximated 50% rise in global cancer incidence over the first two decades of the 21st century, the World Health Organisation (WHO) has emphasized the need for an improvement in nutrition. Indeed there is increasing public health awareness with respect to nutrition. Today, living healthily is associated with less consumption of animal fats and red (processed) meat, moderate or no consumption of alcohol coupled with increased physical activity, and frequent intake of fruits, vegetables and whole grains (Bingham 1999; Johnson 2004). This idealogy partly stems from scientific epidemiological evidence supportive of an inverse correlation between the consumption of fruits and vegetables and the development cancer. Besides fibre and essential micro-nutrients like ascobate, folate, and tocopherols, the anti-carcinogenic properties of fruits and vegetables are generally thought to be rooted in the bioactivity of secondary plant components like flavonoids (Johnson 2004; Rice-Evans and Miller 1996; Rice-Evans 1995). Along with the increased public health awareness, has also come a burgeoning and lucrative dietary supplement industry, which markets products based on polyphenols and other potentially healthy compounds, sometimes with questionable promises of better health and increased longevity. These claims are based on accumulating in vitro and in vivo evidence indicating that flavonoids and polyphenols in fruits and vegetables can hinder proliferation, induce apoptosis of cancerous cells (Kern et al. 2005; Kumar et al. 2007; Thangapazham et al. 2007), act as antioxidants (Justino et al. 2006; Rice-Evans 1995) and influence cell signalling pathways (Marko et al. 2004; Joseph et al. 2007; Granado-Serrano et al. 2007), all of which are potential mechanisms proposed for their anti-carcinogenic activity. However, not only is the vast variety of supplements worrisome, but also problematic, is their easy accessibilty (just a click away on the internet) and the amount that can potentially be consumed. Such supplements are usually offered in pharmaceutical form (tablets, capsules, powder, concentrates) containing concentrations well beyond what is normally comsumable from the diet. For example, quercetin’s recommended intake is about 1g daily. However, estimates portend a possible daily increase of upto 1000 fold of the daily intake of quercetin (Hertog et al. 1995). Mindful of the concept of dose coined from the words of swiss scientist Paracelsus “What is it that is not poison? All things are poison and nothing is without poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.” (“Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohn’ Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist”), it is thus conceivable that such high concentrations may not only reverse the acclaimed positive effects of flavonoids and polyphenols but also have negative effects thereby representing a health risk. The fact that direct evidence of the beneficial effects of flavonoids and polyphenols remains wanting, if not entirely lacking, coupled with the afore-mentioned marketing trend demands for a thorough examination of the possible adverse effects that may arise from increased consumption of flavonoids and polyphenols. The genesis and progression of cancer is usually accompanied by dysfunctional signalling of certain cell signalling pathways. Typical for colon carcinogenesis is the malfunctioning of the Wnt-signalling pathway, a pathway, which is crucial for the growth and development of normal colonocytes. The dysfunction of the Wnt-signalling pathway occurs in a manner that culminates in a proliferation stimulus of colonocytes, while differentiation is increasingly minimized. Hence, tumourigenesis is promoted. Interupting the proliferation stumuli by intervening in the actions of components of the Wnt-signalling pathway is one potential mechanism for the anti-carcinogenic action of flavonoids and polyphenols (Pahlke et al. 2006; Dashwood et al. 2002; Park et al. 2005). However, as previously hinted, the indulgence in the consumption of flavonoids and polyphenols based supplements could instead lead to a proliferation stimulus and provoke or promote carcinogenesis in normal cells or pre-cancerous cells respectively. The aim of this work was to
Die in dieser Dissertation durchgeführten Reaktivitätstudien an Metallclustern (Cobalt, Rhodium, Nicken und Niob) dienten dazu, einen Einblick in Elementarschritte der C-H-Aktivierung zu geben. Hierfür wurde eine Laserverdampfungsquelle an einem FT-ICR-Massenspektrometer installiert. Cobaltcluster-Kationen zeigten bei der Umsetzung mit Ethan eine größenabhängige Reaktion. Nur spezielle Cluster im mittleren Größenbereich (Con+, n = 10-16) waren in der Lage unter Abspaltung von molekularem Wasserstoff mit Ethan zu reagieren. Es ist gezeigt worden, dass Cobaltcluster durch die Umsetzung mit Distickstoffmonoxid unter Abspaltung von molekularem Stickstoff oxidierbar sind. Rhodium-Cluster wurden systematisch mit den Alkoholen Methanol, Ethanol und Isopropanol umgesetzt. Als Produkte der Reaktion von Rhodiumcluster-Kationen mit Methanol traten das intakt adsorbierte, das partiell und das vollständig dehydrierte Methanol auf. Die Clustergrößenabhängigkeit zeigte, dass nur große Cluster (Rhn+ mit n > 7) Methanol intakt adsorbierten. Die vollständige Dehydrierung wurde im gesamten Clustergrößenbereich beobachtet. Dass große Cluster entweder unter intakter Anlagerung oder unter vollständiger Dehydrierung reagierten, deutet darauf hin, dass zwei unterschiedliche Reaktionsmechanismen vorliegen, was in einem hypothetischen Modell erklärt werden soll. Die Umsetzung von größeren Alkoholen wie Ethanol und Isopropanol mit Rhodiumclustern zeigte eine unspezifische Reaktionschemie. Diese ist in der höheren Flexibilität des Alkohols durch die vergrößerte Kettenlänge begründet. Ein allgemeiner Vergleich zeigte, dass die Anionen um fast zwei Größenordnungen unreaktiver sind als die Kationen. Sowohl für die Anionen als auch für die Kationen nahm die Reaktivität von Methanol zu Ethanol und Isopropanol zu. Kleine Rhodiumcluster-Anionen waren deutlich reaktiver als größere. Eine Besonderheit der Rhodiumcluster-Kationen in der Umsetzung mit Methanol war das Auftreten von zwei Reaktionsisomeren im Clustergrößenbereich n = 8, 10, 11, 13-18. Dies wurde durch die Reaktion mit Ethanol bestätigt. Kleine Nickelcluster-Kationen stellten das untersuchte Modellsystem zur katalytischen Oxidierung von Kohlenmonoxid mittels Distickstoffmonoxid dar. Niobcluster wurden vergleichend mit Aromaten (Benzol und Naphthalin) und Heteroaroaten (Furan, Thiophen und Pyrrol) untersucht. Abschließend werden IRMPD-Spektren, die am Freie-Elektronen-Laser (CLIO, Orsay/Paris) für protonierte und deprotonierte Adipinsäure und für das protonierte Dimer von Carnosin und für einen Carnosin-Zink-Komplex vorgestellt und mit vorhandenen theoretischen Rechnungen verglichen.
Within this thesis a series of molecular species has been studied, with focus on hydrogen bonded species and on (solvated) transition metal complexes. Experimental techniques such as FT-ICR-MS and IRMPD were combined with ab initio calculations for the determination of structure and reactivity of the aforementioned types of systems. On the basis of high level electronic structure calculations of neutral water clusters (H2O)n with n = 17-21 a transitional size regime has been determined, where a structural stabilization between all-surface and interior configurations alternates with the addition or removal of a single water molecule. Electronic structure calculations suggested that for n = 17 and 19 the interior configuration would be energetically more stable than the all-surface one. The gas phase infrared spectrum of the singly hydrated ammonium ion, NH4+(H2O), had previously been recorded by photodissociation spectroscopy of mass selected ions and interpreted by means of ab initio calculations. The present work provides additional information on the shape of the potential energy curves of NH4+(H2O) along the N-H distance on MP2/aug-cc-pVDZ level of theory yielding an anharmonic potential shape. Calculation of potential energy curves of the O-H mode of the intramolecular hydrogen bond of various dicarboxylic acids (oxalic to adipic acid) revealed that the shapes of the potentials directly correlate to the size of the system and the resulting ring strain The shape of the potential is also influenced by the charge of the system. Calculation of anharmonic frequencies based on the VPT2 approach lead to reasonable results in all systems with narrow potentials. IRMPD spectra of complexes in the gas phase have been recorded for a series of cationic vanadium oxide complexes when reacted with acetonitrile, methanol and ethanol. The experimental spectra are compared to calculated absorption spectra. The systematic DFT study identifies potential candidates for reductive nitrile coupling in cationic transition metal acetonitrile complexes. On the basis of the calculations, the formation of metallacyclic structures in group 3 through 7 complexes can be ruled out. Solvation of the transition metal cation by five acetonitrile ligands leads to a reductive nitrile coupling reaction in three types of complexes, namely those containing either niobium, tantalum or tungsten.
Acidic zeolites like H-Y, H-ZSM-5, H-MCM-22 and H-MOR zeolites were found to be the selective adsorbents for the removal of thiophene from toluene or n-heptane as solvent. The competitive adsorption of toluene is found to influence the adsorption capacity for thiophene and is more predominant when high-alumina zeolites are used as adsorbents. This behaviour is also reflected by the results of the adsorption of thiophene on H-ZSM-5 zeolites with varied nSi/nAl ratios (viz. 13, 19 and 36) from toluene and n-heptane as solvents, respectively. UV-Vis spectroscopic results show that the oligomerization of thiophene leads to the formation of dimers and trimers on these zeolites. The oligomerization in acid zeolites is regarded to be dependent on the geometry of the pore system of the zeolites. The sulphur-containing compounds with more than one ring viz. benzothiophene, which are also present in substantial amounts in certain hydrocarbon fractions, are not adsorbed on H-ZSM-5 zeolites. This is obvious, as the diameter of the pore aperture of zeolite H-ZSM-5 is smaller than the molecular size of benzothiophene. Metal ion-exchanged FAU-type zeolites are found to be promising adsorbents for the removal of sulphur-containing compounds from model solutions. The introduction of Cu+-, Ni2+-, Ce3+-, La3+- and Y3+- ions into zeolite Na+-Y by aqueous ion-exchange substantially improves the adsorption capacity for thiophene from toluene or n-heptane as solvent. More than the absolute content of Cu+-ions, the presence of Cu+-ions at the sites exposed to supercages is believed to influence the adsorption of thiophene on Cu+-Y zeolite. It was shown experimentally for the case of Cu+-Y and Ce3+-Y that the supercages present in the FAU zeolite allow for an access of bulkier sulphur-containing compounds (viz. benzothiophene, dibenzothiophene and dimethyl dibenzothiophene). The presence of these bulkier compounds compete with thiophene and are preferentially adsorbed on Cu+-Y zeolite. IR spectroscopic results revealed that the adsorption of thiophene on Na+-Y, Cu+-Y and Ni2+-Y is primarily a result of the interaction of thiophene via pi-complexation between C=C double bond (of thiophene) and metal ions (in the zeolite framework). A different mode of interaction of thiophene with Ce3+-, La3+- and Y3+-metal ions was observed in the IR spectra of thiophene adsorbed on Ce3+-Y, La3+-Y and Y3+-Y zeolites, respectively. On these adsorbents, thiophene is believed to interact via a lone electron pair of the sulphur atom with metal ions present in the adsorbent (M-S interaction). The experimental results show that there is a large difference in the thiophene adsorption capacities of pi-complexation adsorbents (like Cu+-Y, Ni2+-Y) between the model solution with toluene as solvent and the model solution with n-heptane as solvent. The lower capacity of these zeolites for the adsorption of thiophene from toluene than from n-heptane as solvent is the clear indication of competition of toluene in interating with adsorbent in a way similar to thiophene. The difference in thiophene adsorption capacities is very low in the case of adsorbents Ce3+-Y, La3+-Y and Y3+-Y, which are believed to interact with thiophene predominantly by direct M3+-S bond (thiophene interacting with metal ion via a lone pair of electrons). TG-DTA analysis was used to study the regeneration behaviour of the adsorbents. Acid zeolites can be regenerated by simply heating at 400 °C in a flow of nitrogen whereas thiophene is chemically adsorbed on the metal ion. By contrast, it is not possible to regenerate by heating under idle inert gas flow. The only way to regenerate these adsorbents is to burn off the adsorbate, which eventually brings about an undesired emission of SOx. The exothermic peaks appeared at different temperatures in the heat flow profiles of Cu+-Y, Ce3+-Y, La3+-Y and Y3+-Y are also indicating that two different types of interaction are present as revealed by IR spectroscopy, too. One major difficulty in reducing the sulphur content in fuels to value below 10 ppm is the inability in removing alkyl dibenzothiophenes, viz. 4,6 dimethyl dibenzothiophene, by the existing catalytic hydrodesulphurization technique. Cu+-Y and Ce3+-Y were found in the present study to adsorb this compound from toluene to a certain extent. To meet the stringent regulations on sulphur content, selective adsorption by zeolites could be a valuable post-purification method after the catalytic hydrodesulphurization unit.
Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Modulation oxidativer Zellschäden bei Hämodialysepatienten durch Pro- und Antioxidantien. Im ersten Teil wurden die prooxidativen Auswirkungen der drei zur intravenösen Applikation bestimmten Eisenmedikamente Ferrlecit® (Glukonat) [ältestes Medikament], Venofer® (Saccharat), CosmoFer® (Dextran) in vitro sowie die Modulation des oxidativen Stress durch eine Ferrlecit®-Gabe bei HD-Patienten bestimmt. Die Bestimmungen der DNA-Schäden mittels Comet Assay und des LPO-Produkts Malondialdehyd mittels HPLC/Fluoreszenzdetektion zeigten in vitro bei U937-Zellen, isolierten humanen Lymphozyten und ex vivo bei humanem Vollblut ein im Vergleich zu Ferrlecit® und Venofer® deutlich geringeres Schädigungspotential von CosmoFer®. Der Dextran-Komplex (höchste Komplexstabilität) scheint gegenüber den Glukonat- und Saccharat-Komplexen verträglicher zu sein und sollte in Zukunft bevorzugt bei der Anämie-Behandlung eingesetzt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen des oxidativen Stress bei mit Ferrlecit® behandelten HD-Patienten zeigen deutliche Anstiege bei den DNA-Schäden und der LPO zu allen Messzeitpunkten nach Ende der Eisengabe und somit auch die Relevanz der erhaltenen in vitro Daten für die Belastungssituation in vivo. Die Abstufungen im Schädigungspotential, die bei den in vitro Tests erhalten wurden, decken sich auch mit den Untersuchungen von Pai et al. bei HD-Patienten, bei denen sich für das Ausmaß der Schädigung die Rangfolge Fe-Glukonat > Fe-Saccharat > Fe-Dextran ergab [Pai et al., 2007]. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das antioxidative Potenzial eines roten Mehrfruchtsaftes mit hohem Anthocyan-/Polyphenolanteil in einer humanen Interventionsstudie mit Biomarkern der oxidativen Zellschädigung, des oxidativen Status der Zelle und der Zellantwort charakterisiert. Ergänzend wurden Untersuchungen zur antioxidativen Kapazität vergleichbarer Fruchtsäfte durchgeführt. 21 HD-Patienten nahmen nach einer dreiwöchigen Run-in-Phase über vier Wochen täglich 200 mL eines anthocyanreichen Mischfruchtsaftes (TEAC 31,1 mmol/L Trolox) auf. Anschließend folgte eine dreiwöchige Wash-out-Phase ohne Saftaufnahme. Wöchentlich wurde Blut entnommen und zur Bestimmung der Biomarker (oxidative) DNA-Schädigung, Malondialdehyd (LPO-Produkt), Proteinoxidation (Carbonyle) Glutathionspiegel/-status, DNA-Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B und antioxidative Kapazität (TEAC) sowie zur Erfassung der Harnsäure-, Triglycerid- und Anthocyankonzentrationen verwendet. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Abnahme der oxidativen DNA-Schäden (p< 0,0001), der MDA-Konzentration (p< 0,001) und des Carbonylgehaltes (p< 0,0001), eine Zunahme des tGSH-Spiegels und des Glutathionstatus (je p< 0,0001), ein Rückgang des GSSG-Spiegels (p< 0,0001) und der DNA-Bindungsaktivität von Nuclear Factor kappa B (p< 0,0001) während der 4-wöchigen Saftaufnahme im Vergleich zur 3-wöchigen Run-in-Phase. Ein leicht signifikanter Rückgang ergab sich für den Harnsäuregehalt (p< 0,05), der TEAC und die Triglyceridkonzentrationen dagegen wurde nicht beeinflusst. In der Wash-out-Phase zeigte sich, dass manche Messwerte direkt nach Ende der Saftaufnahme (GSSG, p< 0,0001; Proteincarbonyle, p< 0,0001) oder mit einer Woche Verspätung (DNA-Gesamtschäden, p< 0,0001) wieder anstiegen bzw. absanken (Glutathionspiegel/status, jeweils p< 0,0001), was für eine kurzzeitige Wirkung (< 1 Woche) spricht. Beim Malondialdehyd-Gehalt und der DNA-Bindungsaktivität von Nuclear Factor kappa B handelt es sich offensichtlich um eine längerfristig anhaltende protektive Wirkung, die Werte verändern sich im Vergleich zur Saftafnahme-Phase nur unwesentlich. Für die beobachteten protektiven Effekte scheinen die phenolischen Substanzen des Mehrfruchtsaftes verantwortlich zu sein, da in einer Studie mit fast polyphenolfreiem Vergleichssaft keine Reduktion von oxidativen Schäden nachgewiesen werden konnte [Weisel et al., 2006]. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit das antioxidative Potential eines flavonoid/polyphenolreichen roten Mischfruchtsafts zur Verringerung oxidativer Zellschädigung bei Hämodialysepatienten eindeutig nachgewiesen werden. Der Konsum von antioxidativ wirksamen Fruchtsäften ist ein vielversprechender Präventions- und Therapieansatz für Patienten, die an Niereninsuffizienz und ROS-assoziierten Krankheiten leiden. Die Aufnahme natürlicher Antioxidantien mit der Nahrung über solche Säfte scheint eine Alternative zur chronischen Anwendung von hochdosierten Supplementen zu sein.
Dissertation beschäftigt sich mit der Herstellung und Charakterisierung von hetero-substituierten Diazapyridinophanliganden und deren Koordinationschemie. Liganden Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, eine Reihe von nicht trivialen Schlüsselverbindungen, in angemessener Ausbeute und Reinheit, für die Variation unterschiedlicher Aminsubstituenten am Diazapyridinophangrundkörper zu gewinnen. Als Ausgangsverbindungen für Zyklisierungsreaktionen dienten Alkyl-bis-(6-chlormethyl-2-pyridyl-methyl)amine BCA 12 und BCAd 37. Diese drei hieraus hergestellten hetero-substituierten Liganden (L-N4AdtBu 17, L-N4tBuTos 18 und L-N4tBuBz 16) dienten als Ausgangsstoffe für die saure Abspaltung der tert-Butylgruppe. So konnten L-N4AdH 41, L-N4BzH 42, L-N4HTos 19 isoliert werden. L-N4HMe 21,. Diese Substanzen ermöglichen weitere Derivatisierungsreaktionen, wie die Einführung von Alkyl- oder Arylgruppen, wie auch die Einführung weiterer funktioneller Gruppen. Hierbei konnten ein Vertreter mit sterisch anspruchsvollem Substituenten am Aminstickstoffatom (L-N4AdH 41) und einer mit wenig sterisch anspruchsvollen Methylgruppen am Aminstickstoffatom (L-N4HMe 21) hergestellt werden.Durch die Einführung eines Phenolarmes durch eine variierte Leuckart-Wallach-Reaktion können potentiell fünfzähnige Liganden synthetisiert werden. Als erster Vertreter für diese Schlüsselverbindungsgruppe (Abbildung 108) ist der Ligand H-L-N4(ttBzO)Me 45 zu sehen. Für die generelle Herstellung von arylsubstituierten Diazapyridinophanliganden nimmt der Ligand L-N4(PhNO2)2 48 eine Schlüsselposition ein, da sich aus ihm weitere arylsubstituierte Derivate hergestellt lassen. Die Makrozyklen wurden im Rahmen dieser Promotionsarbeit mit Massenspektrometrie, Kernresonanzspektroskopie und Infrarotspektroskopie charakterisiert. Des Weiteren konnten die Festkörperstrukturen der Liganden L-N4tBuTos 18, L-N4HTos 19, L-N4AdtBu 17, L-N4AdH 57 und L-N4AdMe 58 mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse bestimmt werden. Ein neuer Vertreter von Diazapyridinophanmolekülen konnte mit dem Liganden L-N4(PhNO2)2 52 realisiert werden. Die Synthese von arylsubstituierten Diazapyridinophan-Liganden verläuft zwar bislang mit geringen Ausbeuten, aber erlaubt einen Zugang zu weiteren arylsubstituierten Diazapyridinophanliganden (Abbildung 115). 4.1.2 Komplexe Mit den hetero-substituierten Liganden wurden Nickel-Komplexe hergestellt, um den strukturellen und elektronischen Einfluss der Substituenten auf die Komplexe zu untersuchen. Aus Reaktionen der entsprechenden Liganden mit Nickelchloridhexahydrat in Ethanol oder Methanol konnten folgende Komplexe synthetisiert werden: [Ni(L-N4BzH)Cl2] 59 (70 % Ausbeute), [Ni(L-N4AdtBu)Cl2] 55 (29 % Ausbeute), [Ni(L-N4AdH)Cl2] 57 (30 % Ausbeute), [Ni(L-N4HMe)Cl2] 54 (65 % Ausbeute). [Ni(L-N4BztBu)Cl2] 56 konnte nur in so geringer Ausbeute hergestellt werden, so dass lediglich eine Röntgenstruktur und ein Infrarotspektrum angefertigt werden konnten. Mit Hilfe von [NiBr2(PPh3)2] 52 und L-N4AdtBu 17 in Ethanol konnte [Ni(L-N4AdtBu)Br2] 60 (17 % Ausbeute) synthetisiert werden. In den Infrarotspektren lagen auch bei diesen Komplexen die charakteristischen Schwingungsbanden des Makrozyklengerüstes vor. Bei allen Komplexen dieses Ligandtyps ist der Ligand vierfach an das Nickel(II)-Ion gebunden und die Halogenidliganden sind cis-ständig angeordnet. Die Liganden koordinieren so, dass die Aminsubstituenten zu den Halogenidliganden maximalen Abstand einnehmen. Die Phenylgruppe der Benzyleinheit wird in den Komplexen [Ni(L-N4tBuBz)Cl2] • CHCl3 56 und [Ni(L-N4BzH)Cl2] 59 zur Minimierung der sterischen Hinderung von den Chloridliganden weg abgewinkelt. Aus dem gleichen Grund orientieren sich die 1-Adamantyl- beziehungsweise tert-Butylgruppen so, dass ein Methylen- bzw. Methylkohlenstoffatom oberhalb der Winkelhalbierenden des Cl-Ni-Cl-Bindungswinkels zum Liegen kommt. Bindungslängen sind den Komplexen der homo-substituierten Liganden sehr ähnlich. Die Bindungen zwischen den sekundären Aminstickstoffatomen und dem Nickel-Ion sind kürzer als die Bindungen zwischen den alkylsubstituierten Aminstickstoffatomen und dem Nickel-Ion. Die Abstände vom Nickel-Ion zu den Amin-Stickstoffatomen mit jeweilig gleichem Substituent sind in den unterschiedlichen Nickel-Komplexen der hetero-substituierten Diazapyridinophanliganden sehr ähnlich. Eine zunehmende Größe der Substituenten an den Aminstickstoffatomen bewirkt eine Zunahme der Ni-NAmin-Bindung und eine Verkleinerung des NAmin-Ni-NAmin-Bindungswinkels und des Cl-Ni-Cl- Bindungswinkels. In folgender Abbildung werden die Ergebnisse der Strukturaufklärung aufgezeigt.
Die sterischen Eigenschaften des makrozyklischen Liganden L-N4tBu2 verhindern in der Reaktion des Komplexes [Fe(L-N4tBu2)(O2CPh)(EtOH)](BPh4) (1) mit molekularem Sauerstoff die Bildung einer µ-Oxo-verbrückten Dieisen(III)-Spezies. Stattdessen entsteht in der Reaktion mit Sauerstoff in wässrigen Lösungsmitteln zunächst der Eisen(III)-Komplex [Fe(L-N4tBu2)(O2CPh)(OH)](BPh4) (3). Dieser Komplex reagiert ebenfalls mit Sauerstoff. Es bildet sich in Acetonitril eine intensiv violett gefärbte Spezies mit einer starken Absorptionsbande im UV/Vis-Spektrum bei 560 nm. Leider ist es nicht gelungen, diese chromophore Verbindung zu isolieren. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass es sich bei dieser Verbindung um einen Eisen(III)-Phenolat-Komplex handelt. Es konnte gezeigt werden, dass der Komplex 3 mit elektronenarmen Phenolen stabile Eisen(III)-Phenolat-Komplexe bildet. Für den Fall des unsubstituierten Phenols ist es gelungen den Komplex [Fe(L-N4tBu2)(O2CPh)(OPh)](BPh4) (4) zu isolieren. Mit elektronenreichen Phenolen sind die sich bildenden Eisen(III)-Phenolat∙Komplexe nicht stabil. Es spalten sich Phenoxylradikale ab, die zu bekannten Kopplungsprodukten weiter reagieren. Am Eisenzentrum kommt es währenddessen zu einer Reduktion von Eisen(III) zu Eisen(II) und es entsteht ein Eisen(II)-Benzoat-Komplex. So konnte gezeigt werden, dass der Eisen(III)-Hydroxo-Komplex 3a die aktive Spezies in der katalytischen Umsetzung von elektronenreichen Phenolen mit dem Komplex [Fe(L-N4tBu2)(O2CPh)(EtOH)](BPh4) (1) und Sauerstoff darstellt. Neben den Phenolen gelang es auch eine ganze Reihe von p-Hydrobenzochinonen erfolgreich zu oxidieren. Es ist zwar nicht gelungen durch die Verwendung von [Fe(L-N4tBu2)(O2CPh)(EtOH)](BPh4) (1) als Katalysator für Oxidation des 2-Hydroxy-5-tert.-butyl-p-hydrobenzochinon zum 2-Hydroxy-5-tert.-butyl-p-benzochinon eine Erhöhung der Ausbeute oder der Reaktionsgeschwindigkeit im Rahmen des von Klinman vorgestellten Modellsystem für die Reaktion von Topachinon- abhängigen Aminoxidasen zu erzielen, aber es konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von 1 auch andere Chinone in der Lage sind Benzylamin zu Benzaldehyd zu oxidieren. Hier hilft der Komplex 1 die Regeneration des Chinons durch Sauerstoff zu beschleunigen. Somit stehen weitere Modellsysteme für die Chinon-abhängigen Aminoxidasen zur Verfügung. Mit der Synthese der beiden Komplexe [Fe(L-N4Me2)(BF)(MeOH)](BPh4) (8) und [Fe(L-N4tBu2)(BF)](BPh4) (5) gelang die Herstellung und Charakterisierung zweier Eisen(II)-α-Ketocarboxylat-Komplexe mit dem Makrozyklus L-N4R2. Die Reaktion der beiden Komplexe mit molekularem Sauerstoff hat gezeigt, dass das Einführen von sperrigeren Substituenten an den Aminstickstoffen des Makrozyklus dazuführt, das im Komplex 5 die Ausbildung einer µ-Oxo-verbrückten Spezies unterbleibt, wie sie für den Komplex 8 beobachtet wird. Ein weiterer Unterschied liegt darin, dass für den Komplex 8 nach der Bildung einer µ-Oxo-Brücke in den resultierenden Verbindungen 10a und 11a keine Decarboxylierung des Benzoylformiat-Liganden beobachtet werden kann. Im Gegensatz dazu können für den Komplex 5 zwei unterschiedliche Mechanismen einer oxidativen Decarboxylierung beobachtet werden. Einmal vermittelt durch einen Elektronentransfer zwischen zwei Eisen(III)-Zentren und zum anderen durch molekularen Sauerstoff vermittelt. Für den Komplex 5 konnte eine stöchiometrische wie auch katalytische Oxidation von Phenolen beobachtet werden. Allerdings war es nicht möglich den Mechanismus dieser Reaktion eindeutig zu bestimmen. Mit großer Wahrscheinlichkeit ist die aktive Spezies in Analogie zur Reaktionsweise des Komplexes 1 eine Eisen(III)-Hydroxo-Verbindung. Bedingt durch die beobachtete oxidative Decarboxylierung mit Hilfe von molekularem Sauerstoff kann allerdings auch der Weg über eine Eisen(IV)-Spezies nicht völlig ausgeschlossen werden.