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European economic, social and territorial cohesion is one of the fundamental aims of the European Union (EU). It seeks to both reduce the effects of internal borders and enhance European integration. In order to facilitate territorial cohesion, the linkage of member states by means of efficient cross-border transport infrastructures and services is an important factor. Many cross-border transport challenges have historically existed in everyday life. They have hampered smooth passenger and freight flows within the EU.
Two EU policies, namely European Territorial Cooperation (ETC) and the Trans-European Transport Networks (TEN-T), promote enhancing cross-border transport through cooperation in soft spaces. This dissertation seeks to explore the influence of these two EU policies on cross-border transport and further European integration.
Based on an analysis of European, national and cross-border policy and planning documents, surveys with TEN-T Corridor Coordinators and INTERREG Secretariats and a high number of elite interviews, the dissertation will investigate how the objectives of the two EU policies were formally implemented in both soft spaces and the EU member states as well as which practical implementations have taken place. Thereby, the initiated Europeanisation and European integration processes will be evaluated. The analysis is conducted in nine preliminary case studies and two in-depth case studies. The cases comprise cross-border regions funded by the ETC policy that are crossed by a TEN-T corridor. The in-depth analysis explores the Greater Region Saar-Lor-Lux+ and the Brandenburg-Lubuskie region. The cases are characterised by different initial situations.
The research determined that the two EU policies support cross-border transport on different levels and, further, that they need to be better intertwined in order to make effective use of their complementarities. Moreover, it became clear that the EU policies have a distinct influence on domestic policy and planning documents of different administrative levels and countries as well as on the practical implementation. The final implementation of the EU objectives and the cross-border transport initiatives was strongly influenced by the member states’ initial situations – particularly, the regional and local transport needs. This dissertation concludes that the two EU policies cannot remove the entirety of the cross-border transport-related challenges. However, in addition to their financial investments in concrete projects, they promote the importance of cross-border transport and facilitate cooperation, learning and exchange processes. These are all of high relevance to cross-border transport development, driven by member states, as well as to further European integration.
The dissertation recommends that the transport planning competences of the EU in addition to the TEN-T network should not be enlarged in the future, but rather further transnational transport development tasks should be decentralised to transnational transport planning committees that are aware of regional needs and can coordinate a joint transport development strategy. The latter should be implemented with the support of additional EU funds for secondary and tertiary cross-border connections. Moreover, the potential complementarities of the transnational regions and transport corridors as well as the two EU policy fields should be made better use of by improving communication. This means that soft spaces, the TEN-T and ETC Policy as well as the domestic transport ministries and the domestic administrations that are responsible for the two EU policies need to intensify their cooperation. Furthermore, a focus of future ETC projects on topics that are of added value for the whole cross-border region or else that can be applied in different territorial contexts is recommended rather than investing in small-scale scattered expensive infrastructures and services that are only of benefit for a small part of the region. Additionally, the dissemination of project results should be enhanced so that the developed tools can be accessed by potential users and benefits become more visible to a wider society, despite the fact that they might not be measurable in numbers. In addition, the research points at another success factor for more concrete outputs: the frequent involvement of transport and spatial planners in transnational projects could increase the relation to planning practice. Besides that, advanced training regarding planning culture could reduce cooperation barriers.
Untersuchungen zur Acrylamid- und Acrolein-Exposition mittels Lebensmittel- und Humanbiomonitoring
(2018)
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den hitzeinduzierten Lebensmittelkontaminanten Acrylamid und Acrolein. Acrylamid entsteht vorwiegend im Rahmen der Maillard-Reaktion beim Erhitzen von Lebensmitteln aus reduzierenden Zuckern und Aminosäuren (Mottram et al., 2002), wohingegen eine thermisch induzierte Acrolein-Bildung bisher vor allem in Fetten und Ölen beschrieben wurde (Ewert et al., 2014). Sowohl für Acrylamid als auch für Acrolein sind toxische Wirkungen nachgewiesen, sodass eine Expositionsabschätzung nötig ist, um eine Risikobewertung vornehmen zu können. Zur Abschätzung der Acrylamid-Exposition empfahl die European Food Safety Authority (EFSA) die Durchführung von Duplikatstudien, bei denen eine Bestimmung der Acrylamid-Gehalte in den verzehrfertigen Mahlzeiten (Duplikaten) erfolgen sollte, um genauere Informationen zu den Acrylamid-Gehalten von im Haushalt zubereiteten Lebensmitteln zu erhalten. Eine Analyse von Acrylamid-Metaboliten im Urin der Probanden der Duplikatstudien sollte zur Validierung der Biomarker erfolgen (EFSA, 2015). Eine entsprechend konzipierte neuntägige Humanstudie (I) wurde mit 14 Probanden unter Vorgabe eines Ernährungsplans in einer kontrollierten Umgebung durchgeführt. Die Auswertung dieser Studie erfolgte im Rahmen dieser Arbeit und ermöglichte es die Acrylamid-assoziierten Mercaptursäuren N-Acetyl-S-(2-carbamoylethyl)-L-cystein (AAMA) und N-Acetyl-S-(2-carbamoyl-2-hydroxyethyl)-L-cystein (GAMA) als Biomarker der alimentären Acrylamid-Exposition zu validieren. Zusätzlich gab die Humanstudie Hinweise auf das Vorliegen eines Basislevels der AAMA- und GAMA-Ausscheidung, welches möglicherweise auf einer endogenen Acrylamid-Bildung beruhte. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit stellte die Bestimmung der Acrolein-assoziierten Mercaptursäuren N-Acetyl-S-(3-hydroxypropyl)-L-cystein (HPMA) und N-Acetyl-S-(2-carboxyethyl)-L-cystein (CEMA) im Urin der Probanden der Humanstudie I sowie im Urin der Probanden einer weiteren Humanstudie (II) dar. Die Ausscheidung dieser Biomarker der Acrolein-Exposition wurde im Zusammenhang mit der Aufnahme von hocherhitzten Lebensmitteln betrachtet. Bei Humanstudie II handelte es sich um eine Studie, die mit Gemischtköstlern (n = 10) und Veganern (n = 10) über einen Zeitraum von zehn Tagen durchgeführt wurde. Anders als in Humanstudie I behielten die Probanden während des Studienzeitraums ihre Lebens- und Ernährungsgewohnheiten bei. Es zeigte sich bei Humanstudie I sowie Humanstudie II kein Zusammenhang zwischen der Ausscheidung der Acrolein-assoziierten Mercaptursäuren HPMA und CEMA und der Aufnahme von hocherhitzten Lebensmitteln. Unter kontrollierten Bedingungen (Humanstudie I) wurde eine konstante HPMA- und CEMA-Ausscheidung (Basislevel) beobachtet, wohingegen unter free living Bedingungen (Humanstudie II) zum Teil eine deutlich höhere HPMA- und CEMA-Ausscheidung nachgewiesen wurde. Dies legte den Einfluss einer nicht-alimentären exogenen Acrolein-Exposition auf die HPMA- und CEMA-Ausscheidung nahe.
Epoxy belongs to a category of high-performance thermosetting polymers which have been used extensively in industrial and consumer applications. Highly cross-linked epoxy polymers offer excellent mechanical properties, adhesion, and chemical resistance. However, unmodified epoxies are prone to brittle fracture and crack propagation due to their highly crosslinked structure. As a result, epoxies are normally toughened to ensure the usability of these materials in practical applications.
This research work focuses on the development of novel modified epoxy matrices, with enhanced mechanical, fracture mechanical and thermal properties, suitable to be processed by filament winding technology, to manufacture composite based calender roller covers with improved performance in comparison to commercially available products.
In the first stage, a neat epoxy resin (EP) was modified using three different high functionality epoxy resins with two type of hardeners i.e. amine-based (H1) and anhydride-based (H2). Series of hybrid epoxy resins were obtained by systematic variation of high functionality epoxy resin contents with reference epoxy system. The resulting matrices were characterized by their tensile properties and the best system was chosen from each hardener system i.e. amine and anhydride. For tailored amine based system (MEP_H1) 14 % improvement was measured for bulk samples similarly, for tailored anhydride system (MEP_H2) 11 % improvement was measured when tested at 23 °C.
Further, tailored epoxy systems (MEP_H1 and MEP_H2) were modified using specially designed block copolymer (BCP), and core-shell rubber nanoparticles (CSR). Series of nanocomposites were obtained by systematic variation of filler contents. The resulting matrices were extensively characterized qualitatively and quantitatively to reveal the effect of each filler on the polymer properties. It was shown that the BCP confer better fracture properties to the epoxy resin at low filler loading without losing the other mechanical properties. These characteristics were accompanied by ductility and temperature stability. All composites were tested at 23 °C and at 80 °C to understand the effect of temperature on the mechanical and fracture properties.
Examinations on fractured specimen surfaces provided information about the mechanisms responsible for reinforcement. Nanoparticles generate several energy dissipating mechanisms in the epoxy, e.g. plastic deformation of the matrix, cavitation, void growth, debonding and crack pinning. These were closely related to the microstructure of the materials. The characteristic of the microstructure was verified by microscopy methods (SEM and AFM). The microstructure of neat epoxy hardener system was strongly influenced by the nanoparticles and the resulting interfacial interactions. The interaction of nanoparticles with a different hardener system will result in different morphology which will ultimately influence the mechanical and fracture mechanical properties of the nanocomposites. Hybrid toughening using a combination of the block-copolymer / core-shell rubber nanoparticles and block copolymer / TiO2 nanoparticles has been investigated in the epoxy systems. It was found out that addition of rigid phase with a soft phase recovers the loss of strength in the nanocomposites caused by a softer phase.
In order to clarify the relevant relationships, the microstructural and mechanical properties were correlated. The Counto’s, Halpin-Tsai, and Lewis-Nielsen equations were used to calculate the modulus of the composites and predicted modulus fit well with the measured values. Modeling was done to predict the toughening contribution from block copolymers and core-shell rubber nanoparticles. There was good agreement between the predicted values and the experimental values for the fracture energy.
Embedded reactive systems underpin various safety-critical applications wherein they interact with other systems and the environment with limited or even no human supervision. Therefore, design errors that violate essential system specifications can lead to severe unacceptable damages. For this reason, formal verification of such systems in their physical environment is of high interest. Synchronous programs are typically used to represent embedded reactive systems while hybrid systems serve to model discrete reactive system in a continuous environment. As such, both synchronous programs and hybrid systems play important roles in the model-based design of embedded reactive systems. This thesis develops induction-based techniques for safety property verification of synchronous and hybrid programs. The imperative synchronous language Quartz and its hybrid systems’ extensions are used to sustain the findings.
Deductive techniques for software verification typically use Hoare calculus. In this context, Verification Condition Generation (VCG) is used to apply Hoare calculus rules to a program whose statements are annotated with pre- and postconditions so that the validity of an obtained Verification Condition (VC) implies correctness of a given proof goal. Due to the abstraction of macro steps, Hoare calculus cannot directly generate VCs of synchronous programs unless it handles additional label variables or goto statements. As a first contribution, Floyd’s induction-based approach is employed to generate VCs for synchronous and hybrid programs. Five VCG methods are introduced that use inductive assertions to decompose the overall proof goal. Given the right assertions, the procedure can automatically generate a set of VCs that can then be checked by SMT solvers or automated theorem provers. The methods are proved sound and relatively complete, provided that the underlying assertion language is expressive enough. They can be applied to any program with a state-based semantics.
Property Directed Reachability (PDR) is an efficient method for synchronous hardware circuit verification based on induction rather than fixpoint computation. Crucial steps of the PDR method consist of deciding about the reachability of Counterexamples to Induction (CTIs) and generalizing them to clauses that cover as many unreachable states as possible. The thesis demonstrates that PDR becomes more efficient for imperative synchronous programs when using the distinction between the control- and dataflow. Before calling the PDR method, it is possible to derive additional program control-flow information that can be added to the transition relation such that less CTIs will be generated. Two methods to compute additional control-flow information are presented that differ in how precisely they approximate the reachable control-flow states and, consequently, in their required runtime. After calling the PDR method, the CTI identification work is reduced to its control-flow part and to checking whether the obtained control-flow states are unreachable in the corresponding extended finite state machine of the program. If so, all states of the transition system that refer to the same program locations can be excluded, which significantly increases the performance of PDR.
Grape powdery mildew, Erysiphe necator, is one of the most significant plant pathogens, which affects grape growing regions world-wide. Because of its short generation time and the production of large amounts of conidia throughout the season, E. necator is classified as a moderate to high risk pathogen with respect to the development of fungicide resistance. The number of fungicidal mode of actions available to control powdery mildew is limited and for some of them resistances are already known. Aryl-phenyl-ketones (APKs), represented by metrafenone and pyriofenone, and succinate-dehydrogenase inhibitors (SDHIs), composed of numerous active ingredients, are two important fungicide classes used for the control of E. necator. Over the period 2014 to 2016, the emergence and development of metrafenone and SDHI resistant E. necator isolates in Europe was followed and evaluated. The distribution of resistant isolates was thereby strongly dependent on the European region. Whereas the north-western part is still predominantly sensitive, samples from east European countries showed higher resistance frequencies.
Classical sensitivity tests with obligate biotrophs can be challenging regarding sampling, transport and especially the maintenance of the living strains. Whenever possible, molecular genetic methods are preferred for a more efficient monitoring. Such methods require the knowledge of the resistance mechanisms. The exact molecular target and the resistance mechanism of metrafenone is still unknown. Whole genome sequencing of metrafenone sensitive and resistant wheat powdery mildew isolates, as well as adapted laboratory mutants of Aspergillus nidulans, where performed with the aim to identify proteins potentially linked to the mode of action or which contribute to metrafenone resistance. Based on comparative SNP analysis, four proteins potentially associated with metrafenone resistance were identified, but validation studies could not confirm their role in metrafenone resistance. In contrast to APKs, the mode of action of SDHIs is well understood. Sequencing of the sdh-genes of less sensitive E. necator isolates identified four different target-site mutations, the B-H242R, B-I244V, C-G169D and C-G169S, in sdhB and sdhC, respectively. Based on this information it was possible to develop molecular genetic monitoring methods for the mutations B-H242R and C-G169D. In 2016, the B-H242R was thereby identified as by far the most frequent mutation. Depending on the analysed SDH compound and the sdh-genotype, different sensitivities were observed and revealed a complex cross-resistance pattern.
Growth competition assays without selection pressure, with mixtures of sensitive and resistant E. necator isolates, were performed to determine potential fitness costs associated with fungicide resistance. With the experimental setups used, a clear fitness disadvantage associated with metrafenone resistance was not identified, although a strong variability of fitness was observed among the tested resistant E. necator isolates. For isolates with a reduced sensitivity towards SDHIs, associated fitness costs were dependent on the sdh-genotype analysed. Competition tests with the B-H242R genotypes gave evidence that there are no fitness costs associated with this mutation. In contrast, the C-G169D genotypes were less competitive, indicating a restricted fitness compared to the tested sensitive partners. Competition assays of field isolates, which exhibited several resistances towards different fungicide classes, indicated that there are no fitness costs associated with a multiple resistant phenotype in E. necator. Overall, these results clearly indicate the importance to analyse a representative number of isolates with sensitive and resistant phenotypes.
Die Zusammenarbeit von Menschen in Projekten ist geprägt von ihren persönlichen Erfahrungen und
Interessen im jeweiligen Umfeld. Dieses Umfeld − nennen wir es hier „System“ − hat wiederum eigene
Interessen und befindet sich in einem erweiterten Umfeld. Dieses Systemumfeld kann bis zum Erreichen
des Universums ausgedehnt werden. Die Notwendigkeit in großen Bauvorhaben, mit der Komplexität
umgehen zu können, setzt die Kenntnisse der Zusammenhänge und den Willen zum systemorientierten
Handeln voraus.
In einem Bauprojekt ist eine endliche Menge von handelnden Personen mit ihren jeweiligen Rollen,
Aufgaben und Abhängigkeiten in den sie umgebenden Systemen (Organisationen) vorhanden. Im
Wesentlichen werden die Hauptfunktionen in Projekten durch Bauherr, Planer und der ausführenden
Firma dargestellt. Eine besondere Rolle kommt hier dem Bauherrn bzw. seinen Erfüllungsgehilfen im
Projektmanagement zu. Projektmanager haben als einzige die Chance, von Anfang bis Ende den gesamten
Projektlebenszyklus zu erleben. Als Teil ihrer Aufgaben kümmern sie sich um die Zieldefinitionen
für Organisation, Qualitäten und Quantitäten, Termine, Kosten und rechtliche Rahmenbedingungen
und steuern die durch die Bauherren beauftragten Planer und ausführenden Firmen.
Die heute bei großen Bauvorhaben vorkommenden „fungierenden Bauherren“ und die „öffentlichen
Bauherren“ bestehen aus Bauherrenorganisationen mit einer Vielzahl von Akteuren. Hieraus erwächst
die Notwendigkeit, die zahlreichen Beteiligten mit ihren verschiedenen Organisationen in Bezug auf die
verschieden gelagerte Interessenlage zu koordinieren und zielorientiert zu führen. Durch die notwendige
Integration der weiteren Systemkreise von Planern und ausführenden Firmen entstehen neue,
zusätzliche Steuerungsaufgaben, und die Komplexität des Projektes steigt in Dimensionen, die ohne
systemorientierten Ansatz nur schwer zu durchschauen und somit kaum noch zu bewältigen ist.
Zur Klärung der Fragen, welche Gestalt die Komplexität in großen Bauvorhaben annehmen und wie
ein Projektmanager mit diesen Herausforderungen umgehen kann, zielte die Arbeit auf die Erforschung
der Grundlagen von Komplexität und die Analyse ihrer Auswirkungen auf das Bauprojektmanagement.
Das entstandene Modell basiert auf zwölf charakterisierenden Eigenschaften komplexer adaptiver Systeme
und bildet hieraus fünf Merkmale für den systemischen Aufbau und Ablauf von Bauvorhaben.
Berücksichtigt wird, wie die Elemente und Teilsysteme zueinander stehen, und obwohl sie unterschiedliche
Charakteristika bzw. Zustände aufweisen können, dennoch ein gemeinsames Verhalten erzeugen
und eine Identität zum Umfeld herausbilden können. Hierzu sind neben Struktur und Veränderungen
in einem komplexen System auch die Wahrnehmungen und das Verhalten der Beteiligten sowie die
Umwelt eines Projektes maßgebend.
Im Rahmen einer Expertenbefragung mit vierzig standardisierten Interviews, die mit Vertretern der
drei Systemkreise Bauherr, Planer und ausführende Firma geführt wurden, konnte im ersten Schritt
das Wissen über Komplexität und die Zusammenhänge zum Baumanagement herausgearbeitet werden.
Diese Erkenntnisse wurden ergänzt um die Analyse verschiedener Bewertungsschemata und auf
dieser Basis zehn Indikatoren herausgebildet, die sich in fünf Subsystemen eines Bauvorhabens darstellen.
Jeder Indikator wurde in Bezug auf die fünf Merkmale der Komplexität in Bauvorhaben untersucht,
und Teilaspekte wurden zur Bewertung herangezogen. Es erfolgt eine relative Bewertung mit einer
Einstufung von 1 bis 5 (sehr geringe bis sehr hohe Komplexität). Das Modell liefert im Ergebnis Komplexitätsgrade
der einzelnen Indikatoren, der Merkmale und letztlich des gesamten Bauvorhabens.
Eine anwendungsorientierte Fallstudie mit anschließenden Optimierungsansätzen und darauf aufbauenden
Präventionsvorschlägen verifizieren den Modellansatz.
In der vorliegenden Arbeit konnte dargestellt werden, wie die unzureichende Wahrnehmung von Komplexität
im Bereich des Projektmanagements, gerade zu Beginn eines Projektes, die Steuerung eines
Projektes erschweren und Störungen im Projekt zur Folge haben. Das Ergebnis kann das Projektmanagement
bei der Erfüllung seiner komplexen Aufgaben unterstützen und Entscheidungshilfen zur
Prävention leisten. Die Modellierung erfolgt unter dem Bewusstsein, dass die getroffene Auswahl den
Stand der Forschung darstellt, ohne jedoch einen Anspruch auf Vollständigkeit oder Unveränderlichkeit
zu erheben.
Weiteren Forschungsvorhaben im Aufgabenfeld des Projektmanagements können die beschriebenen
Ansätze dienlich sein, um ergänzende Ansätze zu einem besseren Umgang mit Baumaßnahmen zu
finden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst ein modulares, breit anwendbares Syntheseprotokoll zur Darstellung gemischter NHC-Phosphanliganden etabliert, das Zugang für zahlreiche PC- und PCP-Imidazoliumsalze gewährte. Modifikationen der Ligandstruktur, beispielsweise durch Salzmetathese oder Oxidation der Phosphanfunktion, konnten erfolgreich umgesetzt werden.
In der Folge wurde der Versuch unternommen, mehrere Metalle der Gruppen IX – XI an die entsprechenden PC- und PCP-Systeme unter Bildung multimetallischer Komplexe zu koordinieren. Dafür kamen verschiedene Methoden zur Generierung von NHC-Komplexen zum Einsatz: Neben der eingängig bekannten Reaktion von mit externer Base deprotonierten Carbenen mit den jeweiligen Metallvorstufen auch Umsetzungen von Ag(I)- und Cu(I)-NHC-Komplexen als Transmetallierungsagentien oder Nickelocen als Precursor mit Cp- als interner Base. Hierbei wurden zahlreiche monometallische Verbindungen erhalten, bei denen der NHC-Phosphanligand chelatisierend an das jeweilige Zentralmetall bindet.
Die Resultate dieser Experimente führten zu der Idee, neben der P,C-Bindungseinheit des Liganden eine weitere Donorstelle in die Struktur der Imidazoliumsalze zu integrieren. Diese sollte insbesondere härtere, polarisierte Übergangsmetallionen koordinieren können. Zur Umsetzung dieses Vorhabens wurden ausgehend von einem Pyridinyl-, Phenanthrolin- und Amino-N,N-diacetat-Substitutionsmuster drei neuartige gemischte NHC-Phosphanliganden entwickelt.
Abschließend wurde die Reaktion von alkyl- und arylfunktionalisierten PC-Imida-zoliumsalzen mit dem trimeren Metallcarbonylen der Elemente Eisen und Ruthenium untersucht. Während bei der Eisen(0)-Verbindung die Bildung eines Chelatkomplexes mit dem Eisenzentrum in der Oxidationsstufe 0 beobachtbar war, konnte bei dem korrespondierenden Ru(0)-Precursor ausschließlich oxidative Addition des Liganden an das Ruthenium festgestellt werden. In Gegenwart einer Base ist es möglich, auch im Fall von Ru3(CO)12 einen Ru(0)-Komplex darzustellen, der nachfolgend durch Umsetzung mit Methyliodid zu einer Ruthenium(II)-Verbindung oxidiert werden konnte.
Botrytis cinerea, der Erreger der Graufäule, infiziert hunderte verschiedene Pflanzenspezies und verursacht weltweit enorme landwirtschaftliche Verluste. Dabei tötet er das Wirtsgewebe sehr schnell mithilfe lytischer Enzyme und Nekrose-induzierender Metaboliten und Proteine ab. Das Signal-Mucin Msb2 ist in B. cinerea, wie in anderen pathogenen Pilzen, wichtig für die Oberflächenerkennung, Differenzierung von Appressorien und die Penetration des Pflanzengewebes. Msb2 agiert oberhalb der BMP1 Pathogenitäts-MAPK-Kaskade. In dieser Studie konnte eine direkte Interaktion zwischen Msb2 und BMP1, sowie zwischen den beiden Sensorproteinen Msb2 und Sho1 nachgewiesen werden. Dennoch führte die Deletion von sho1 lediglich zu geringfügigen Defekten im Wachstum, der Hyphendifferenzierung und der Bildung von Infektionsstrukturen. Sho1 zeigte nur einen geringen Einfluss auf die Aktivierung von BMP1. Das Fehlen von Sho1 verursachte keine Virulenzdefekte, während der Doppel-KO von msb2 und sho1 zu einer stärkeren Reduzierung der Läsionsausbreitung im Vergleich zu msb2 Mutanten führte. Es wurden mehrere keimungsregulierte, BMP1 abhängige Gene deletiert und die Mutanten phänotypisch charakterisiert. Keines der Gene für lytische Enzyme oder putative Effektorproteine beeinflusste die Virulenz. Mutanten, denen das für ein Ankyrin-repeat Protein codierende arp1 Gen fehlt, zeigten eine gestörte Oberflächenerkennung, gravierende Wachstumsdefekte und reduzierte Virulenz.
B. cinerea VELVET-Mutanten sind in der lichtabhängigen Differenzierung und der Ausbreitung nekrotischer Läsionen beeinträchtigt. In dieser Arbeit ermöglichte die Charakterisierung mehrerer Mutanten ein besseres Verständnis der molekularen Vorgänge, aufgrund derer der VELVET-Komplex die Entwicklung und Pathogenese in B. cinerea reguliert. Quantitative Vergleiche der in planta Transkriptome und Sekretome führten zur Identifizierung eines für drei VELVET-Mutanten gemeinsamen Sets an herunterregulierten Genen, welche für CAZymes, Proteasen und Virulenz-assoziierte Proteine codieren. Die meisten dieser Gene wurden zusätzlich im Wildtyp während der Infektion verstärkt exprimiert, was zusätzliche Hinweise auf deren Relevanz im Infektionsprozess lieferte. Die drastisch verringerte Expression von Genen für Proteasen konnte mit niedrigerer Proteaseaktivität und der unvollständigen Mazeration des Gewebes an der Infektionsstelle in Verbindung gebracht werden. Der neu etablierte quantitative Sekretom-Vergleich des Wildtyps und der VELVET-Mutanten mithilfe 15N-markierter Proteine korrelierte eindeutig mit den Transkriptomdaten sekretierter Proteine. Damit wurde gezeigt, dass die Abundanz der Proteine maßgeblich von deren mRNA-Level abhängt. Die Unfähigkeit zur Ansäuerung des Wirtsgewebes ist einer der interessantesten phänotypischen Aspekte der VELVET-Mutanten. Während Citrat die dominierende von B. cinerea ausgeschiedene Säure ist, sekretierten VELVET-Mutanten deutlich weniger Citrat. Weder für Oxalat noch für Gluconat konnte eine wichtige Rolle während der Infektion bestätigt werden. Die Läsionsausbreitung der Mutanten wurde sowohl durch Zugabe von Vollmedium, als auch durch künstlich konstant niedrig eingestellte pH-Werte an den Infektionsstellen gefördert, während die Einstellung auf neutrale pH-Werte die Expansion beim B. cinerea Wildtyp stark beeinträchtigte. Damit ist die Ansäuerung in Tomatenblättern ein wichtiger Virulenzmechanismus, der möglicherweise essentiell für die Aktivität der sekretierten Proteine ist.
Überraschenderweise scheint eine Ansäuerung des Gewebes für die erfolgreiche Infektion der Ackerbohne Vicia faba nicht notwendig zu sein. Weder B. cinerea noch der am nächsten verwandte Botrytis fabae, welcher sich als Spezialist auf V. faba aggressiver verhält, zeigten während der erfolgreichen Infektion eine Ansäuerung des Ackerbohnenblattgewebes. B. fabae ist auf wenige Wirtspflanzen der Fabaceae begrenzt. Die Grundlagen der Wirtsspezifität sind bisher unklar. Vergleichende Transkriptom- und Sekretom-Analysen ergaben Hinweise für die molekularen Ursachen der unterschiedlichen Wirtsspektren von B. cinerea und B. fabae. In dieser Arbeit konnte die schlechte Infektion durch B. fabae auf Tomatenblättern mit einer deutlich niedrigeren Proteaseaktivität in Verbindung gebracht werden, während artifiziell konstant niedrige pH-Werte die Läsionsausbreitung kaum förderten. Im Gegensatz zur Infektion von Tomatenblättern wurden jedoch auf V. faba insgesamt deutlich niedrigere Proteaseaktivitäten in den Sekretomen beider Spezies gemessen. Diese Daten weisen darauf hin, dass die beiden Spezies nicht nur generell unterschiedliche Infektionsstrategien anwenden, sondern dass die Virulenzmechanismen zusätzlich vom infizierten Pflanzengewebe abhängig sind.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden nachhaltige Konzepte zur selektiven C-C, C-N, und C-S Bindungsknüpfung erarbeitet. Der Fokus lag dabei auf der Entwicklung katalytischer und ressourcenschonender Prozesse, die auf leicht zugänglichen und kostengünstigen Startmaterialien beruhen.
Im ersten Teilprojekt gelang es, eine abfallminimierte Eintopfsynthese von Amiden ausgehend von den entsprechenden Ammoniumcarboxylaten und einem niedermolekularen Alkin als Aktivator zu entwickeln. Entscheidend hierbei war die Identifikation eines hochaktiven und stabilen Rutheniumkatalysators, mit dem die Addition des Carboxylates an das Alkin selbst in Gegenwart von Aminen möglich ist. Eine Aminolyse der intermediär gebildeten Enolester liefert im Anschluss die gewünschten Amide zusammen mit einer niedermolekularen und leicht abtrennbaren Carbonylverbindung als einzigem Nebenprodukt.
In einem weiteren Projekt gelang es eine carboxylatdirigierte ortho-Arylierung von Benzoesäuren mit kostengünstigen und breit verfügbaren Arylhalogeniden zu entwickeln. Der bei diesem Verfahren eingesetzte Rutheniumkatalysator besticht dabei nicht nur durch seine hohe Aktivität, sondern ist im Vergleich zu bisher genutzten Katalysatoren um ein vielfaches günstiger und erlaubt selbst die Umsetzung von unreaktiveren Arylchloriden. Durch Kombination dieser neu entwickelten Methode mit einer Protodecarboxylierung bzw. einer decarboxylierenden Kreuzkupplung konnte weiterhin die Carboxygruppe als Ankerpunkt für weitere Funktionalisierungsschritte genutzt und so deren Überlegenheit im Vergleich zu anderen dirigierenden Gruppen demonstriert werden.
Daneben gelang in einem dritten Teilprojekt, welches zwei thematisch sehr verwandte Unterprojekte umfasst, die Einführung der pharmakologisch bedeutsamen Trifluormethylthiolgruppe in aliphatische Substrate unter Verzicht auf stöchiometrische Mengen an präformierten Metallspezies. Unter Verwendung der lagerstabilen Me4NSCF3 Vorstufe, welche aus den kommerziell erhältlichen Reagenzien Me4NF, elementarem Schwefel und TMS-CF3 zugänglich ist, konnten -Diazoester erstmals mit katalytischen Mengen eines Kupfersalzes zu den entsprechenden trifluormethylthiolierten Produkten umgesetzt werden. Zusätzlich hierzu gelang es, über eine indirekte Reaktionsführung aliphatische Kohlenstoffelektrophile, wie Halogenide oder Mesylate, in einer Eintopfreaktion zunächst zu thiocyanieren und anschließend über einen Langlois-Austausch mit kostengünstigem TMS-CF3 in die entsprechenden trifluormethylthiolierten Spezies umzuwandeln. Beide Verfahren bestechen mit einer hohen Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und einer deutlichen Reduktion der gebildeten Abfallmengen im Vergleich zu etablierten Verfahren.
Im letzten Teilprojekt dieser Arbeit konnte eine abfallfreie Hydroxymethylierung terminaler Alkine unter Nutzung von CO2 als nachhaltigem C1-Baustein realisiert werden. Durch den Einsatz der organischen Base 2,2,6-6-Tetramethylpiperidin werden Phenylacetylenderivate in einem sequentiellen Eintopfverfahren zunächst carboxyliert und im Anschluss daran zu den entsprechenden Alkoholen hydriert, wobei die Base nach der Sequenz wieder freigesetzt und als einziges Nebenprodukt Wasser gebildet wird. Analog dazu gelang es durch die Nutzung von Kaliumphosphat als Base dieses Konzept auch auf die anspruchsvolleren aliphatisch substituierten Alkine zu übertragen. Als Schlüsselschritt dieser Reaktionssequenz gilt eine Veresterung der intermediär gebildeten Kaliumcarboxylate in Methanol unter CO2 Druck. Das zusammen mit dem Produkt gebildete Basengemisch aus Kaliumhydrogencarbonat und Dikaliumhydrogenphosphat kann anschließend durch thermische Behandlung wieder in Wasser, Kohlendioxid und die eingesetzte Base Kaliumphosphat umgewandelt werden, sodass in der Gesamtsequenz lediglich Wasser als Nebenprodukt anfällt.
Analyzing Centrality Indices in Complex Networks: an Approach Using Fuzzy Aggregation Operators
(2018)
The identification of entities that play an important role in a system is one of the fundamental analyses being performed in network studies. This topic is mainly related to centrality indices, which quantify node centrality with respect to several properties in the represented network. The nodes identified in such an analysis are called central nodes. Although centrality indices are very useful for these analyses, there exist several challenges regarding which one fits best
for a network. In addition, if the usage of only one index for determining central
nodes leads to under- or overestimation of the importance of nodes and is
insufficient for finding important nodes, then the question is how multiple indices
can be used in conjunction in such an evaluation. Thus, in this thesis an approach is proposed that includes multiple indices of nodes, each indicating
an aspect of importance, in the respective evaluation and where all the aspects of a node’s centrality are analyzed in an explorative manner. To achieve this
aim, the proposed idea uses fuzzy operators, including a parameter for generating different types of aggregations over multiple indices. In addition, several preprocessing methods for normalization of those values are proposed and discussed. We investigate whether the choice of different decisions regarding the
aggregation of the values changes the ranking of the nodes or not. It is revealed that (1) there are nodes that remain stable among the top-ranking nodes, which
makes them the most central nodes, and there are nodes that remain stable
among the bottom-ranking nodes, which makes them the least central nodes; and (2) there are nodes that show high sensitivity to the choice of normalization
methods and/or aggregations. We explain both cases and the reasons why the nodes’ rankings are stable or sensitive to the corresponding choices in various networks, such as social networks, communication networks, and air transportation networks.