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Bei Asthma handelt es sich um eine chronische Entzündung der Atemwege, die durch bronchiale
Hyperreagibilität, reversible Atemwegsobstruktion und airway remodeling gekennzeichnet
ist. Letzteres bezieht sich dabei auf die permanenten strukturellen Veränderungen in den
Atemwegen, die zur Verdickung der Bronchialwand beitragen und für die bei Asthmatikern
auftretende progressive und irreversible Abnahme der Lungenfunktion verantwortlich sind. Die
epithelial zu mesenchymale Transition (EMT), ein physiologischer Prozess bei dem epitheliale
Zellen den motilen und invasiven Phänotyp von Fibroblasten übernehmen, ist dabei eng mit
der Zerstörung der epithelialen Barriere, subepithelialer Fibrose und der Akkumulation von
Myofibroblasten assoziiert, die bei airway remodeling auftreten. Obwohl Wachstumsfaktoren wie der transforming growth factor β (TGF-β) als wichtige Induktoren von EMT gelten, weisen jüngste Ergebnisse auf eine EMT-modifizierende Wirkung von inflammatorischen Mediatoren
hin. Ein Ziel dieser Arbeit war es deshalb, den Effekt der inflammatorischen Zytokine IL-4, IL-
17 und IL-22, die in der Pathogenese von allergischem (IL-4) bzw. nicht-allergischem (IL-17/
-22) Asthma involviert sind, auf die TGF-β induzierte EMT in vitro zu untersuchen. Keines der Zytokine war dabei in der Lage, selbstständig EMT induzieren, allerdings verstärkten und beschleunigten sie den EMT-Prozess in Kombination mit TGF-β, wobei die kombinierte
Stimulation mit allen 3 Zytokinen einen additiven Effekt zeigte. Obwohl die Zytokine allein kurzzeitig die Transkription von EMT-essentiellen Transkriptionsfaktoren förderten, nahm deren Transkriptmenge sowie Proteinabundanz rasch wieder ab. Dieser Effekt wurde durch die zusätzliche Stimulation mit TGF-β jedoch stark verringert, was auf eine essentielle Rolle
des mRNA-stabilisierenden Effektes von TGF-β bei der Induktion von EMT hindeutet.
Obwohl inhalierte Kortikosteroide als goldene Standardtherapie in der Asthmabehandlung gelten, verbleiben 5-10% der Asthmatiker therapieresistent. Desweiteren wird airway
remodeling durch die Langzeit-Behandlung mit Kortikosteroiden nicht unterdrückt, weswegen
neue therapeutische Ansätze entwickelt werden müssen. Naturstoffe mit ihrer strukturellen
Komplexität sowie ihrem breiten Spektrum an biologischen Aktivitäten können dabei als
potentielle Leitstrukturen dienen. In dieser Arbeit wurde das therapeutische Potenzial der Naturstoffe Cyclonerodiol und Oxacyclododecindion bezüglich Asthma-relevanter
Pathomechanismen in vitro untersucht. Cyclonerodiol, das zuvor bereits als Inhibitor des IL-4 Signalweges charakterisiert wurde, hemmte auch den IL-13 Signalweg, der ebenfalls mit
allergischem Asthma assoziiert ist. Auf mRNA- und Proteinebene reduzierte der Naturstoff die Expression inflammatorischer Zytokine und Chemokine, die an der Pathogenese von
allergischem Asthma beteiligt sind. Untersuchungen zum Wirkmechanismus zeigten, dass Cyclonerodiol die Interaktion des Transkriptionsfaktors STAT6 mit den MAP-Kinasen p38
und ERK1/2 und somit die Serin-Phosphorylierung von STAT6 reduziert, wodurch auch die Interaktion mit dem transkriptionellen Coaktivator p300 verringert wird. Oxacyclododecindion,
das bereits als potenter Inhibitor der Expression von inflammatorischen sowie fibrotischen Genen identifiziert wurde, hemmte charakteristische Merkmale von schwerem, Glukokortikoidresistentem
Asthma wie die durch IL-17 induzierte Expression inflammatorischer Gene.
Die Substanz inhibierte zudem die durch TGF-β induzierte EMT wesentlich stärker als das potente Glukokortikoid Dexamethason. Studien zum Wirkmechanismus weisen darauf hin,dass es sich bei Oxacyclododecindion um einen Kinaseinhibitor mit TAK1 als potentieller Zielstruktur handeln könnte.