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The various uses of fiber-reinforced composites, for example in the enclosures of planes, boats and cars, generates the demand for a detailed analysis of these materials. The final goal is to optimize fibrous materials by the means of “virtual material design”. New fibrous materials are virtually created as realizations of a stochastic model and evaluated with physical simulations. In that way, materials can be optimized for specific use cases, without constructing expensive prototypes or performing mechanical experiments. In order to design a practically fabricable material, the stochastic model is first adapted to an existing material and then slightly modified. The virtual reconstruction of the existing material requires a precise knowledge of the geometry of its microstructure. The first part of this thesis describes a fiber quantification method by the means of local measurements of the fiber radius and orientation. The combination of a sparse chord length transform and inertia moments leads to an efficient and precise new algorithm. It outperforms existing approaches with the possibility to treat different fiber radii within one sample, with high precision in continuous space and comparably fast computing time. This local quantification method can be directly applied on gray value images by adapting the directional distance transforms on gray values. In this work, several approaches of this kind are developed and evaluated. Further characterization of the fiber system requires a segmentation of each single fiber. Using basic morphological operators with specific structuring elements, it is possible to derive a probability for each pixel describing if the pixel belongs to a fiber core in a region without overlapping fibers. Tracking high probabilities leads to a partly reconstruction of the fiber cores in non crossing regions. These core parts are then reconnected over critical regions, if they fulfill certain conditions ensuring the affiliation to the same fiber. In the second part of this work, we develop a new stochastic model for dense systems of non overlapping fibers with a controllable level of bending. Existing approaches in the literature have at least one weakness in either achieving high volume fractions, producing non overlapping fibers, or controlling the bending or the orientation distribution. This gap can be bridged by our stochastic model, which operates in two steps. Firstly, a random walk with the multivariate von Mises-Fisher orientation distribution defines bent fibers. Secondly, a force-biased packing approach arranges them in a non overlapping configuration. Furthermore, we provide the estimation of all parameters needed for the fitting of this model to a real microstructure. Finally, we simulate the macroscopic behavior of different microstructures to derive their mechanical and thermal properties. This part is mostly supported by existing software and serves as a summary of physical simulation applied to random fiber systems. The application on a glass fiber reinforced polymer proves the quality of the reconstruction by our stochastic model, as the effective properties match for both the real microstructure and the realizations of the fitted model. This thesis includes all steps to successfully perform virtual material design on various data sets. With novel and efficient algorithms it contributes to the science of analysis and modeling of fiber reinforced materials.
For many years real-time task models have focused the timing constraints on execution windows defined by earliest start times and deadlines for feasibility.
However, the utility of some application may vary among scenarios which yield correct behavior, and maximizing this utility improves the resource utilization.
For example, target sensitive applications have a target point where execution results in maximized utility, and an execution window for feasibility.
Execution around this point and within the execution window is allowed, albeit at lower utility.
The intensity of the utility decay accounts for the importance of the application.
Examples of such applications include multimedia and control; multimedia application are very popular nowadays and control applications are present in every automated system.
In this thesis, we present a novel real-time task model which provides for easy abstractions to express the timing constraints of target sensitive RT applications: the gravitational task model.
This model uses a simple gravity pendulum (or bob pendulum) system as a visualization model for trade-offs among target sensitive RT applications.
We consider jobs as objects in a pendulum system, and the target points as the central point.
Then, the equilibrium state of the physical problem is equivalent to the best compromise among jobs with conflicting targets.
Analogies with well-known systems are helpful to fill in the gap between application requirements and theoretical abstractions used in task models.
For instance, the so-called nature algorithms use key elements of physical processes to form the basis of an optimization algorithm.
Examples include the knapsack problem, traveling salesman problem, ant colony optimization, and simulated annealing.
We also present a few scheduling algorithms designed for the gravitational task model which fulfill the requirements for on-line adaptivity.
The scheduling of target sensitive RT applications must account for timing constraints, and the trade-off among tasks with conflicting targets.
Our proposed scheduling algorithms use the equilibrium state concept to order the execution sequence of jobs, and compute the deviation of jobs from their target points for increased system utility.
The execution sequence of jobs in the schedule has a significant impact on the equilibrium of jobs, and dominates the complexity of the problem --- the optimum solution is NP-hard.
We show the efficacy of our approach through simulations results and 3 target sensitive RT applications enhanced with the gravitational task model.
A Multi-Phase Flow Model Incorporated with Population Balance Equation in a Meshfree Framework
(2011)
This study deals with the numerical solution of a meshfree coupled model of Computational Fluid Dynamics (CFD) and Population Balance Equation (PBE) for liquid-liquid extraction columns. In modeling the coupled hydrodynamics and mass transfer in liquid extraction columns one encounters multidimensional population balance equation that could not be fully resolved numerically within a reasonable time necessary for steady state or dynamic simulations. For this reason, there is an obvious need for a new liquid extraction model that captures all the essential physical phenomena and still tractable from computational point of view. This thesis discusses a new model which focuses on discretization of the external (spatial) and internal coordinates such that the computational time is drastically reduced. For the internal coordinates, the concept of the multi-primary particle method; as a special case of the Sectional Quadrature Method of Moments (SQMOM) is used to represent the droplet internal properties. This model is capable of conserving the most important integral properties of the distribution; namely: the total number, solute and volume concentrations and reduces the computational time when compared to the classical finite difference methods, which require many grid points to conserve the desired physical quantities. On the other hand, due to the discrete nature of the dispersed phase, a meshfree Lagrangian particle method is used to discretize the spatial domain (extraction column height) using the Finite Pointset Method (FPM). This method avoids the extremely difficult convective term discretization using the classical finite volume methods, which require a lot of grid points to capture the moving fronts propagating along column height.
The interest of the exploration of new hydrocarbon fields as well as deep geothermal reservoirs is permanently growing. The analysis of seismic data specific for such exploration projects is very complex and requires the deep knowledge in geology, geophysics, petrology, etc from interpreters, as well as the ability of advanced tools that are able to recover some particular properties. There again the existing wavelet techniques have a huge success in signal processing, data compression, noise reduction, etc. They enable to break complicate functions into many simple pieces at different scales and positions that makes detection and interpretation of local events significantly easier.
In this thesis mathematical methods and tools are presented which are applicable to the seismic data postprocessing in regions with non-smooth boundaries. We provide wavelet techniques that relate to the solutions of the Helmholtz equation. As application we are interested in seismic data analysis. A similar idea to construct wavelet functions from the limit and jump relations of the layer potentials was first suggested by Freeden and his Geomathematics Group.
The particular difficulty in such approaches is the formulation of limit and
jump relations for surfaces used in seismic data processing, i.e., non-smooth
surfaces in various topologies (for example, uniform and
quadratic). The essential idea is to replace the concept of parallel surfaces known for a smooth regular surface by certain appropriate substitutes for non-smooth surfaces.
By using the jump and limit relations formulated for regular surfaces, Helmholtz wavelets can be introduced that recursively approximate functions on surfaces with edges and corners. The exceptional point is that the construction of wavelets allows the efficient implementation in form of
a tree algorithm for the fast numerical computation of functions on the boundary.
In order to demonstrate the
applicability of the Helmholtz FWT, we study a seismic image obtained by the reverse time migration which is based on a finite-difference implementation. In fact, regarding the requirements of such migration algorithms in filtering and denoising the wavelet decomposition is successfully applied to this image for the attenuation of low-frequency
artifacts and noise. Essential feature is the space localization property of
Helmholtz wavelets which numerically enables to discuss the velocity field in
pointwise dependence. Moreover, the multiscale analysis leads us to reveal additional geological information from optical features.
In the first part of the thesis we develop the theory of standard bases in free modules over (localized) polynomial rings. Given that linear equations are solvable in the coefficients of the polynomials, we introduce an algorithm to compute standard bases with respect to arbitrary (module) monomial orderings. Moreover, we take special care to principal ideal rings, allowing zero divisors. For these rings we design modified algorithms which are new and much faster than the general ones. These algorithms were motivated by current limitations in formal verification of microelectronic System-on-Chip designs. We show that our novel approach using computational algebra is able to overcome these limitations in important classes of applications coming from industrial challenges.
The second part is based on research in collaboration with Jason Morton, Bernd Sturmfels and Anne Shiu. We devise a general method to describe and compute a certain class of rank tests motivated by statistics. The class of rank tests may loosely be described as being based on computing the number of linear extensions to given partial orders. In order to apply these tests to actual data we developed two algorithms and used our implementations to apply the methodology to gene expression data created at the Stowers Institute for Medical Research. The dataset is concerned with the development of the vertebra. Our rankings proved valuable to the biologists.
TRP-Proteine sind integrale Membranproteine, die Untereinheiten von Kationenkanälen bilden, die z.B. an der Schmerz und Temperaturwahrnehmung, der Absorption von Mg2+ und Ca2+ im Darm und in der Niere oder für die Freisetzung von Entzündungsmediatoren in Immunzellen verantwortlich sind.
Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte TRPV6-Protein stellt einen hochselektiven Ca2+¬-Kanal dar, der für den tranzellulären Ca2+-Transport in Endothelzellen des Dünndarms und der Plazenta verantwortlich ist und für den bisher noch kein hochaffiner Agonist bekannt ist. Das niedrig exprimierte, integrale Membranprotein konnte ich erstmal im Rahmen meiner Diplomarbeit aus humaner Plazenta zusammen mit Annexin A2 und Cyclophilin B (CyPB) anreichern. Diese putative Interaktion zwischen dem Ionenkanal und CyPB wird im Rahmen meiner Doktorarbeit mit Coimmunpräzipitation, Saccharosedichtegradientenzentrifugation, Peptidblotanalyse und GST-Pulldown-Analysen untersucht. Hierbei kann die TRPV6-CyPB-Interaktion in Immunpräzipitationen mit unabhängigen Antikörpern bestätigt werden. Die Ergebnisse der Dichtegradientenzentrifugation belegen die Existenz von TRPV6-Multimeren bzw. von TRPV6 enthaltenden Multiproteinkomplexen. Unter diesen Bedingungen ist allerdings keine CyPB-Assoziation mit dem TRPV6-Protein festzustellen. Das Einengen der Bindestelle von CyPB im TRPV6-Protein mittels Peptidblot- und GST-Pulldown-Analyse führt zur der potentiellen Bindungsstelle mit der minimalen Aminosäuresequenz Y66EDCKV71.
Meine Ergebnisse waren Ausgangspunkt für die funktionelle Charakterisierung der TRPV6-CyPB-Interaktion in Xenopus laevis Oozyten, die zeigt, dass CyPB den Ionenkanal aktiviert. Die Bindung zwischen beiden Proteinen ist offenbar wenig affin und scheint nur unter den gegebenen Solubilisierungsbedingungen nachweisbar.
Zur Erhaltung möglicher kalziumabhängiger Proteinbindungen wird die zuvor benutzte mehrstufige TRPV6-Affinitätschromatographie, bestehend aus einer CaM- und einer TRPV6-Antikörpersäule, durch eine einstufige Affinitätsreinigung ersetzt. Zur Solubilisierung und Isolierung des TRPV6-enthaltenden Proteinkomplexes eignen sich hierbei insbesondere die nichtionischen Detergenzien Dodecyl-β-D-maltosid (DDM) und Digitonin.
Zur Auftrennung und Untersuchung der isolierten TRPV6-Proteinkomplexe kann weiterhin eine zweidimensionale Blue Native-Gelelektrophorese (BN-PAGE) etabliert und die daraus isolierten Proteine massenspektrometrisch analysiert werden. Für die Auftrennung der TRPV6-Proteinkomplexe in der BN-PAGE eigenen sich ebenfalls am besten die nichtionischen Detergenzien DDM und Digitonin. Das TRPV6-Protein wird nach der nativen BN-PAGE als Bestandteil eines oder mehrerer Proteinkomplexe mit einem Molekulargewicht von 440 - 670 kDa detektiert.
Abschließend wird die Übertragbarkeit der für TRPV6 etablierten Vorgehensweise zur Isolierung von Membranproteinkomplexen auf andere TRP-Kanalproteine in verschiedenen Geweben gezeigt. So kann TRPV6 aus Mausplazenta und das TRPC6-Membranprotein aus murinen Mastzellen und Mauslungengewebe mittels Coimmunpräzipitation und Affinitätschromatographie isoliert und spezifisch detektiert werden.
The goal of this thesis is to find ways to improve the analysis of hyperspectral Terahertz images. Although it would be desirable to have methods that can be applied on all spectral areas, this is impossible. Depending on the spectroscopic technique, the way the data is acquired differs as well as the characteristics that are to be detected. For these reasons, methods have to be developed or adapted to be especially suitable for the THz range and its applications. Among those are particularly the security sector and the pharmaceutical industry.
Due to the fact that in many applications the volume of spectra to be organized is high, manual data processing is difficult. Especially in hyperspectral imaging, the literature is concerned with various forms of data organization such as feature reduction and classification. In all these methods, the amount of necessary influence of the user should be minimized on the one hand and on the other hand the adaption to the specific application should be maximized.
Therefore, this work aims at automatically segmenting or clustering THz-TDS data. To achieve this, we propose a course of action that makes the methods adaptable to different kinds of measurements and applications. State of the art methods will be analyzed and supplemented where necessary, improvements and new methods will be proposed. This course of action includes preprocessing methods to make the data comparable. Furthermore, feature reduction that represents chemical content in about 20 channels instead of the initial hundreds will be presented. Finally the data will be segmented by efficient hierarchical clustering schemes. Various application examples will be shown.
Further work should include a final classification of the detected segments. It is not discussed here as it strongly depends on specific applications.
Die Kopplung der Schalen mehrschichtiger Stahlbetonwandtafeln mit innenliegender
Wärmedämmung kann mit stabförmigen Verbindungsmitteln aus
glasfaserverstärktem Kunststoff (GFK) erfolgen. Diese Verankerungen weisen
gegenüber Edelstahlverankerungen Vorteile hinsichtlich der Dauerhaftigkeit und des
thermischen Verhaltens auf. Infolge der begrenzten Verformbarkeit der
Verbindungsmittel und zur Sicherstellung der Verankerung der Verbindungsmittel in
den Schalen sind für die Wandelemente neben den Nachweisen zur Tragfähigkeit
auch Nachweise im Grenzzustand der Gebrauchstauglichkeit zu führen.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die wirklichkeitsnahe Ermittlung der
Schnittgrößen in der Vorsatzschale und die Berechnung der Relativverschiebung
zwischen den Schalen als Grundlage der Nachweiseführung. Insbesondere bei
hohen, schlanken Wandelementen ist das Verbundtragverhalten unter Einbeziehung
der innenliegenden Wärmedämmschicht dieser Bauteile zu berücksichtigen.
In einem ersten Bearbeitungsschritt erfolgt ein umfangreiches Versuchsprogramm
zur Analyse des Last-Verformungsverhaltens der Verbundfuge unter
Scherbeanspruchung. Darauf basierend wird ein mechanisches Modell entwickelt,
das eine allgemeingültige Berechnung der Verbundfugensteifigkeit als Grundlage der
weiteren Untersuchungen ermöglicht.
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen werden in einem zweiten Bearbeitungsschritt
Lösungen dargelegt, welche die Berechnung der Funktionsverläufe der Schnitt- und
Verformungsgrößen aus der Verbundtragwirkung ermöglichen. Grundlage ist das
gekoppelte Differentialgleichungssystem der Sandwichtheorie. Für relevante Lastfälle
und Lagerungsbedingungen werden geschlossene, analytische Gleichungen zur
Berechnung der Extremalwerte erarbeitet. Das Berechnungsmodell wird im Rahmen
einer Versuchsreihe an mehrschichtigen Stahlbetonplattenstreifen mit den
Versuchsergebnissen verifiziert. Zur Abgrenzung von Fällen, bei denen auf eine
aufwändige Berücksichtigung der Verbundtragwirkung verzichtet werden kann,
werden Parameterstudien durchgeführt und praxisrelevante Fälle ausgewertet.
Abschließend werden grafische Berechnungshilfsmittel zur Ermittlung der maximalen
Zustandsgrößen infolge der Verbundtragwirkung angegeben.
Im dritten Teil der Arbeit wird der spezielle Fall des Einflusses einer
Ortbetonverfüllung auf das Schnittkraft- und Verformungsverhalten mehrschichtiger
Stahlbetonwandelemente betrachtet. Im Ergebnis der Untersuchungen wird
festgestellt, dass der Betonierdruck eine dauerhafte, nicht zu vernachlässigende
Vorspannung der Verbindungsmittel zur Folge hat. Für die Bemessung der
Verbindungsmittel unter Zugbeanspruchung wird empfohlen, 40% des rechnerischen
Frischbetondrucks als Zugbeanspruchung auf die Verbindungsmittel anzusetzen.
Weiterführende Untersuchungen zum Einfluss der Fugenvorspannung auf die
Schnitt- und Verformungsgrößen infolge Verbundwirkung ergeben, dass diese nicht
signifikant ist.
Mischungen aus Aldehyden und Alkoholen sind für zahlreiche technische Prozesse von Bedeutung. Bei der Auslegung solcher Prozesse muss berücksichtigt werden, dass Aldehyde mit Alkoholen in einer Additions-Eliminierungsreaktion zu Halbacetalen reagieren. Zurzeit erhält man genaue Angaben zum Reaktionsgleichgewicht, die für technische Anwendungen ausreichend sind, fast ausschließlich aus experimentellen Untersuchungen.
Eine Vorhersage solcher Gleichgewichtskonstanten (für Reaktionen in der Gasphase) ist prinzipiell auch mit Hilfe quantenchemischer Methoden möglich. Für die interessierenden Reaktionen der untersuchten Aldehyde und Alkohole fehlen sowohl experimentelle Ergebnisse als auch mit Hilfe der Quantenchemie berechnete Zahlenwerte.
Ziel der Arbeit war es, die Reaktionsgleichgewichte einiger wichtiger Reaktionen eines Aldehyds mit einem Alkohol zu Halbacetalen experimentell zu bestimmen und mit Ergebnissen quantenchemischer Vorhersagen zu vergleichen.
Für 21 Systeme (aus sieben Aldehyden und drei Alkoholen) wurden Pseudogleichgewichtskonstanten in der flüssigen Phase im Temperaturbereich zwischen ca. 255 K und 295 K experimentell mittels \( ^{13}\)C-NMR-Spektroskopie ermittelt. Dazu wurden binäre Mischungen aus jeweils einem Aldehyd und einem Alkohol gravimetrisch hergestellt und nach Einstellung des Gleichgewichts experimentell untersucht. Die im Experiment erhaltenen Pseudogleichgewichtskonstanten wurden mit Hilfe einer Gruppenbeitragsmethode für die Gibbsche Exzessenergie der flüssigen Mischungen zu Gleichgewichtskonstanten umgerechnet.
Parallel dazu wurden für die experimentell untersuchten Reaktionen die Gleichgewichtskonstanten in der Gasphase mit quantenchemischen Methoden berechnet. Als quantenchemische Methode wurde der Dichtefunktionaltheorieansatz B3LYP gewählt, der für die Berechnungen sowohl mit dem (kleinen) Pople-Basissatz 6-31G(d) scale als auch mit dem (größeren) Dunning-Basissatz cc-pVTZ scale kombiniert wurde.
Im theoretischen Teil wurde nur die Hauptreaktion - die Bildung der Halbacetale I aus Aldehyd und Alkohol - berücksichtigt und die Folgereaktionen nicht untersucht.
Aus zeitlichen Gründen konnten für den größeren (rechenzeitintensiven) Basissatz nicht alle experimentell untersuchten Reaktionen betrachtet werden. Unter Verwendung von Dampfdrücken der beteiligten Komponenten wurden die Rechenwerte auf die flüssige Phase umgerechnet. Die dazu erforderlichen Dampfdrücke der Halbacetale wurden mit Hilfe von Korrelationsgleichungen abgeschätzt.
Der Vergleich von Messwerten mit Rechenwerten für die Gleichgewichtskonstanten der untersuchten chemischen Reaktionen zeigte, dass die verwendeten quantenchemischen Methoden i.d.R. nicht in der Lage sind, das Gleichgewicht zuverlässig vorherzusagen.
In den letzten Jahren stieg aufgrund eines zunehmenden Ernährungsbewusstseins die Nachfrage nach Lebensmitteln mit gesundheitsfördernden Inhaltsstoffen an. Dabei wird vor allem einer Ernährung reich an Obst und Gemüse protektive Eigenschaften zugesprochen. Besonders für sekundäre Pflanzenstoffe wie die Gruppe der Anthocyane werden positive gesundheitliche Eigenschaften, wie antiinflammatorische-, antioxidative- und chemo-präventive Wirkungen postuliert. Für die beschriebenen biologischen Wirkmechanismen ist jedoch die Verfügbarkeit der Anthocyane am Ort der Resorption von entscheidender Bedeutung. Im pharmazeutischen Bereich werden Verkapselungstechniken angewandt, um das Erreichen des Wirkstoffs am potentiellen Wirkort zu gewährleisten. Vorrausetzung ist jedoch, dass die Bioaktivität des Wirkstoffs dabei nicht herabgesetzt wird.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Modulation der Stabilität und der Freisetzung der Anthocyane anhand von unterschiedlichen Wildheidelbeerextrakt (Vaccinium myrtillus L., HBE)-beladenen Verkapselungssystemen im Vergleich zu nicht verkapseltem HBE unter Bedingungen des Gastrointestinaltrakts untersucht. Die HBE-beladenen Kapselsysteme (Pektinamidhohl-, Molkenprotein-, multidisperse Hüll- und Apfelpektin¬kapseln) wurden von verschiedenen Projektpartnern des Clusterprojekts „Bioaktive Inhaltsstoffe aus mikrostrukturierten Multikapselsystemen: Untersuchungen zum Einfluss der Mikrostruktur und der molekularen Zusammensetzung auf die Stabilisierung und kontrollierte Freisetzung von sekundären Pflanzenstoffen und deren Auswirkung auf biologische Signalparameter“ zur Verfügung gestellt. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit bildeten Untersuchungen, ob Kapselsysteme einen Einfluss auf die biologische Aktivität von Inhaltsstoffen des HBE ausüben.
In Kooperation mit dem Arbeitskreis von Prof. Mäder (Uni Halle) wurden in vitro Systeme zur Simulation der Magen- und Dünndarmpassage eingesetzt, um die Freisetzung der Anthocyane aus HBE-beladenen Kapselpräparaten vergleichend zum HBE zu untersuchen. Anschließend erfolgte am Beispiel der Anthocyane die Erfassung der Anthocyangehalte mittels HPLC-UV/VIS. Die Anthocyanfreisetzung fand unabhängig vom Kapseltyp während der Magensaftsimulation innerhalb von 10 min statt. Die freigesetzten Anthocyane erwiesen sich als stabil über den restlichen Inkubationszeitraum von 2 h. Anthocyane liegen beim pH-Wert des Magens (pH 1.5) als stabilisierte Flavyliumkationen vor, wodurch ihr Abbau verhindert wird. Im Gegensatz dazu wurde während der Dünndarmsimulation (pH 6.8) eine Abnahme der Anthocyankonzentration des HBE festgestellt. Durch den Einsatz von Verkapselungstechniken konnten unabhängig vom Kapseltyp die Freisetzung und Stabilität der Anthocyane signifikant erhöht werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Proteine (Molkenproteine), die vom Arbeitskreis Prof. Kulozik (TU München) zur Verfügung gestellt wurden, die Anthocyane während der Dünndarmsimulation stabilisierten.
Des Weiteren wurde ein ex vivo Modell mit humanem Dünndarminhalt von Patienten mit künstlichem Darmausgang (Ileostoma) zur weiterführenden Untersuchung der Stabilität und Freisetzung von Anthocyanen des HBE etabliert. Mit steigender HBE Konzentration wurde ein verzögerter Abbau der Anthocyane beobachtet. Zusätzlich zu den Inkubationen in humanem Dünndarminhalt (pH 6.3) wurde HBE in einem Reduktionspuffer (pH 6.3) vergleichend inkubiert. Dabei ergaben sich Hinweise, dass ein Abbau der Anthocyane durch intestinale Enzyme oder mikrobielle Enzymaktivitäten erfolgte. In Inkubationen der unterschiedlichen HBE-beladenen Kapselsysteme mit humanem Dünndarminhalt wurde eine Freisetzung der Anthocyane im Zeitraum bis zu 8 h gemessen. Dabei ergab sich eine Kompensation des Anthocyanabbaus durch kontinuierliche Freisetzung.
Mittels der durchgeführten Freisetzungs- und Stabilitätsuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass die vorliegenden Verkapselungstechniken zu einer unerwünschten Freisetzung der Anthocyane während der Magenpassage führten. Im Dünndarmmilieu trugen diese Kapselsysteme zu einer kontinuierlichen Freisetzung, einer damit einhergehenden Kompensation des Anthocyanabbaus und somit höheren Wirkstoffkonzentrationen am potentiellen Wirkort bei. Folglich ist es in Zukunft notwendig, die Kapselsysteme so zu optimieren, dass eine Anthocyanfreisetzung im Magen verhindert wird und somit die intakten Kapseln den Dünndarm erreichen.
Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war mittels in vitro Experimenten an den humanen Darmkrebszelllinien Caco-2 und HT-29 zu prüfen, ob die verwendeten Verkapselungssysteme einen Einfluss auf die biologische Wirksamkeit der Anthocyane ausüben. Zusätzlich sollte untersucht werden, welche Subfraktionen des HBE (Anthocyan-, Polymer- und Phenolcarbonsäurefraktion), die vom Arbeitskreis Prof. Winterhalter (TU Braunschweig) zur Verfügung gestellt wurden, zu dessen biologischen Wirksamkeit beitragen.
Um eine Aussage über potentielle zytotoxische Effekte des HBE, der HBE-Subfraktionen und der HBE-beladenen Kapselsysteme auf humane Darmkrebszellen treffen zu können, wurde der Farbreaktionstest „Alamar blue Assay“, in dem die mitochondriale Aktivität als Maß für die Vitalität der Zelle bestimmt wird, durchgeführt. Die antioxidative Wirksamkeit wurde als Modulation unterschiedlicher Biomarker, wie oxidative DNA-Schäden, der Gehalt an Glutathion und die Reduktion intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), in Kurz- und Langzeitinkubationen untersucht.
Es zeigte sich, dass weder der HBE noch die eingesetzten HBE-Subfraktionen (Anthocyan-, Polymer- und Phenolcarbonsäurefraktion) zytotoxische Wirkungen an der Zelllinie Caco-2 aufwiesen. Eine antioxidative Wirksamkeit wurde in der Erhöhung des Glutathiongehalts durch Zellinkubation mit HBE und Phenolcarbonsäurefraktion im Konzentrationsbereich von 100 - 500 µg/ml nachgewiesen. Des Weiteren wurde eine Abnahme des Gehalts an induzierten intrazellulären ROS (50 - 500 µg/ml HBE), sowie eine Erniedrigung Menadion-induzierter oxidativer DNA-Schäden (5 - 50 µg/ml HBE) beobachtet. Inkubationen mit Anthocyan- und Polymerfraktion zeigten keine antioxidativen Effekte in den verwendeten Zellsystemen. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass nur die Phenolcarbonsäurefraktion zur antioxidativen Kapazität des HBE beiträgt.
In Inkubationen mit multidispersen Hüllkapseln stellte sich heraus, dass diese aufgrund ihrer äußeren Ölphase in dieser Formulierung nicht für die in vitro Experimente geeignet waren, da die Ölphase ein Aufschwimmen im Zellkulturmedium bewirkte. Von den eingesetzten Kapselsystemen wurde lediglich bei Inkubationen mit Molkenprotein- und Apfelpektinkapseln im Konzentrationsbereich von 50 - 500 µg/ml eine signifikante Reduktion der Zellvitalität beobachtet. Eine tendenzielle Erhöhung des Glutathiongehalts der Zelle (100 - 500 µg/ml), eine Erniedrigung der induzierten ROS (100 - 500 µg/ml) und eine Reduktion Menadion-induzierter oxidativer DNA-Schäden (5 - 10 µg/ml) wurde nach Inkubation mit den Kapselsystemen (Pektinamidhohl-, Molkenprotein- und Apfelpektinkapseln) nachgewiesen. Das antioxidative Potential des HBE wurde durch die Verkapselungstechniken nicht reduziert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl der HBE, die Phenolcarbonsäurefraktion als auch die HBE-beladenen Kapselsysteme antioxidativ wirksam (Erhöhung des GSH-Gehalts, Erniedrigung der intrazellulären ROS und Schutz vor oxidativen DNA-Schäden) sind. Welche weiteren Inhaltstoffe zur Wirksamkeit des HBE beitragen muss in weiterführenden in vitro Studien charakterisiert werden. Insgesamt führte der Einsatz von Verkapselungstechniken zu keiner Reduzierung der biologischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Stabilisierung der Anthocyane des HBE. Damit stellen Kapselsysteme eine gute Möglichkeit dar, die Freisetzung bioaktiver Stoffe im Körper zu steigern, ohne deren Effektivität zu beeinflussen. Die in dieser Arbeit beobachteten in vitro Effekte auf ausgewählte Biomarker des oxidativen Stresses, müssten in weiterführenden in vivo Studien verifiziert werden.
This thesis has the goal to propose measures which allow an increase of the power efficiency of OFDM transmission systems. As compared to OFDM transmission over AWGN channels, OFDM transmission over frequency selective radio channels requires a significantly larger transmit power in order to achieve a certain transmission quality. It is well known that this detrimental impact of frequency selectivity can be combated by frequency diversity. We revisit and further investigate an approach to frequency diversity based on the spreading of subsets of the data elements over corresponding subsets of the OFDM subcarriers and term this approach Partial Data Spreading (PDS). The size of said subsets, which we designate as spreading factor, is a design parameter of PDS, and by properly choosing , depending on the system designer's requirements, an adequate compromise between a good system performance and a low complexity can be found. We show how PDS can be combined with ML, MMSE and ZF data detection, and it is recognized that MMSE data detection offers a good compromise between performance and complexity. After having presented the utilization of PDS in OFDM transmission without FEC encoding, we also show that PDS readily lends itself for FEC encoded OFDM transmission. We display that in this case the system performance can be significantly enhanced by specific schemes of interleaving and utilization of reliabiliy information developed in the thesis. A severe problem of OFDM transmission is the large Peak-to-Average-Power Ratio (PAPR) of the OFDM symbols, which hampers the application of power efficient transmit amplifiers. Our investigations reveal that PDS inherently reduces the PAPR. Another approch to PAPR reduction is the well known scheme Selective Data Mapping (SDM). In the thesis it is shown that PDS can be beneficially combined with SDM to the scheme PDS-SDM with a view to jointly exploit the PAPR reduction potentials of both schemes. However, even when such a PAPR reduction is achieved, the amplitude maximum of the resulting OFDM symbols is not constant, but depends on the data content. This entails the disadvantage that the power amplifier cannot be designed, with a view to achieve a high power efficiency, for a fixed amplitude maximum, what would be desirable. In order to overcome this problem, we propose the scheme Optimum Clipping (OC), in which we obtain the desired fixed amplitude maximum by a specific combination of the measures clipping, filtering and rescaling. In OFDM transmission a certain number of OFDM subcarriers have to be sacrificed for pilot transmission in order to enable channel estimation in the receiver. For a given energy of the OFDM symbols, the question arises in which way this energy should be subdivided among the pilots and the data carrying OFDM subcarriers. If a large portion of the available transmit energy goes to the pilots, then the quality of channel estimation is good, however, the data detection performs poor. Data detection also performs poor if the energy provided for the pilots is too small, because then the channel estimate indispensable for data detection is not accurate enough. We present a scheme how to assign the energy to pilot and data OFDM subcarriers in an optimum way which minimizes the symbol error probability as the ultimate quality measure of the transmission. The major part of the thesis is dedicated to point-to-point OFDM transmission systems. Towards the end of the thesis we show that the PDS can be also applied to multipoint-to-point OFDM transmission systems encountered for instance in the uplinks of mobile radio systems.
Sekretionssysteme ermöglichen Bakterien nicht nur die Kommunikation mit ihrer Umwelt, sie spielen auch eine große Rolle in der Virulenz. Mit Virulenz werden auch Typ VII-Sekretionssysteme in Verbindung gebracht, die ausschließlich in Gram-positiven Bakterien vorkommen. Substrate dieser Systeme sind u.a. kleine Proteine mit einem zentralen WXG-Motiv, die sogenannten WXG-100 Proteine, die im gleichen Locus kodiert werden. Das ESX-1 System, das u.a. in M. tuberculosis und S. aureus vorkommt, ist ein bisher vor allem in diesen Organismen untersuchtes Typ VII-Sekretionssystem.
Im Gegensatz zu seinem pathogenen Verwandten S. pneumoniae besitzt S. oralis Uo5 Gene, die für ein ESX-1 Sekretionssystem kodieren. Bislang wurde ein solches System in Strepto-kokken nicht untersucht und es war unklar, ob dieses exprimiert wird und welche Funktion es in diesen Bakterien erfüllt.
Im Fokus dieser Arbeit stand nun die Charakterisierung des ESX-1 Sekretionssystems von S. oralis Uo5 und dessen Verbreitung in anderen Streptokokken. Dabei belegten Transkrip-tionsstudien, dass ein interner Terminator zwischen dem ersten und zweiten Gen (esxA und esaA) die Transkription negativ beeinflusst. Trotz der niedrigen Transkriptmenge der downstream des Terminators gelegenen Gene konnte die Funktionalität des Systems durch den Nachweis der beiden WXG-100 Proteine EsxA und EsxB im Cytoplasma und im Kultur-medium bestätigt werden. Der Nachweis der WXG-100 Proteine erfolgte mit Antiseren, die im Rahmen dieser Arbeit gegen die rekombinant hergestellten und aus E. coli isolierten WXG-100 Proteine generiert worden waren. Durch eine Deletion des Gens, das in anderen Organismen für eine FtsK/SpoIIIE-ATPase kodiert, wurde gezeigt, dass auch dieses Protein in S. oralis Uo5 für die Sekretion der WXG-100 Proteine essentiell ist.
Die Daten von CD-spektroskopischen Analysen lassen vermuten, dass EsxA und EsxB, wie in anderen Organismen bereits gezeigt, als lineare Proteine vorliegen, die hauptsächlich aus α-Helices bestehen. Diese Daten zeigen auch, dass EsxA im Gegensatz zu EsxB eine höhere Stabilität besitzt. Durch die Kombination von Gelfiltration und Crosslinking-Experimenten mittels Glutaraldehyd konnte die Bildung von EsxA-Homodimeren bestätigt werden.
Mit Hilfe von Antikörpern konnte EsxA in einer Reihe von S. oralis Stämmen nachgewiesen werden; die Verbreitung des ESX-1 Systems konnte durch PCR-Analysen bestätigt werden. Eine vergleichende Analyse bekannter Genomdaten in silico bestätigt, dass dieses Cluster in verschiedenen Streptokokken-Spezies vorkommt. Eine phylogenetische Analyse der Gene esxA und essC im Vergleich mit dem in allen Bakterien konservierten Gen gyrA verdeutlicht, dass das ESX-1 System als Teil des akzessorischen Genoms angesehen werden kann, das sich über horizontalen Gentransfer verbreiten kann.
In dieser Arbeit wird somit zum ersten Mal ein Typ VII-Sekretionssystem in Streptokokken untersucht. Die Charakterisierung auf molekularer Ebene legt einen Grundstein für die Erforschung der Rolle des ESX-1 Systems in vivo.
Städte und Regionen stehen vor den Herausforderungen einer wachsenden internationalen Standortkonkurrenz, die zu einem steigenden Wettbewerb führt. In diesem Wettbewerb haben Großstädte und Großstadtregionen eine ökonomische Schlüsselstellung inne. Vor dem Hintergrund hat die Bundesraumordnung angestrebt, mit Hilfe eines strategischen Leitbildes – dem Konzept der Europäischen Metropolregionen – die bestehenden Agglomerationen in ihrer internationalen Ausstrahlung zu stärken. Das Konzept wurde in Deutschland im Raumordnungspolitischen Handlungsrahmen im Jahr 1995 erstmals dargestellt sowie in den im Jahr 2006 verabschiedeten Leitbildern und Handlungsstrategien für die Raumentwicklung in Deutschland gefestigt. Metropolregionen werden als „Motoren der gesellschaftlichen, wirtschaftlichen, sozialen und kulturellen Entwicklung [gesehen, deren] herausragende Funktionen im internationalen Maßstab über die nationalen Grenzen hinweg ausstrahlen.“ Für die nachfolgenden Planungsinstanzen ergibt sich aus diesen Leitbildern keine verbindliche Fortführungspflicht sowie für die Akteure vor Ort keine Umsetzungspflicht. Dessen ungeachtet haben sich die Metropolregionen mit verschiedenen Organisationsformen und Aufgabenstellungen unter Verwendung dieses Labels gebildet, wobei sich die Implementation des Konzepts der Metropolregionen in den elf deutschen Metropolregionen unterschiedlich darstellt. In den sich teilweise neu konstituierenden, teilweise auf der Basis bestehender regionaler Kooperationen weiterentwickelnden Metropolregionen bilden und stärken sich in unterschiedlicher Form regionale Netzwerke zwischen politischen, wirtschaftlichen und weiteren gesellschaftlichen Akteuren mit dem Ziel die Region weiterzuentwickeln. Vor diesem Hintergrund analysiert die Arbeit die Implementation des Konzepts der Metropolregionen in Deutschland und nimmt eine Bewertung der Bedeutung dieses Konzeptes für die regionale und kommunale Entwicklung der Regionen vor. Die Analyse erfolgt anhand der Metropolregionen Hamburg und Nürnberg. Der Fokus liegt auf der Analyse der entstandenen regionalen Netzwerk- und Kooperationsstrukturen. Aus den Ergebnissen werden Handlungsansätze für die weitere Arbeit der Metropolregionen erarbeitet und zur Diskussion gestellt, die geeignet erscheinen die regionale Entwicklung der Metropolregionen sowie deren internationale Ausstrahlung zu befördern. In der Metropolregion Hamburg hat sich eine bestehende Verwaltungskooperation der drei Bundesländer Hamburg, Niedersachsen und Schleswig-Holstein schrittweise zu einer strategischen Zusammenarbeit weiterentwickelt, die eine Internationalisierungsstrategie für die gesamte Metropolregion verfolgt. In der monozentrischen Metropolregion ist die Stadt Hamburg das dominierende Zentrum. Aufgrund der Entwicklung der Zusammenarbeit aus der Verwaltungskooperation der drei Bundesländer heraus, sind die Gremien und offiziellen Strukturen von administrativen und politischen Vertretern geprägt, wohingegen Akteure aus der Wirtschaft kaum eingebunden sind. Regionale Netzwerke, die unterschiedliche Akteursgruppen einbeziehen, existieren überwiegend außerhalb der eigentlichen Strukturen der Metropolregion Hamburg und haben einen anderen räumlichen Zuschnitt als diese. In Nürnberg hat sich im Anschluss an die Bewerbung um die Anerkennung als Metropolregion im Jahr 2005 eine eigene und neue Struktur der regionalen Zusammenarbeit mit dem zentralen Ziel der Steigerung der internationalen Sichtbarkeit der gesamten Region entwickelt. Die Metropolregion Nürnberg ist in schlanken Netzwerkstrukturen organisiert, die Akteure aus Politik, Verwaltung, Wirtschaft und Gesellschaft einbeziehen, wobei die Entscheidungen von einem Rat der Metropolregion beschlossen werden, der sich aus gewählten politischen Vertretern aus den Gemeinden, Landkreisen und kreisfreien Städten zusammensetzt. Aufbauend auf der Analyse der Ausgangssituation beider Metropolregionen, ihrer Strukturen der regionalen Zusammenarbeit, ihren Zielsetzungen, der Projektarbeit sowie der Arbeit der regionalen Netzwerke werden Handlungsempfehlungen für vier Bereiche erarbeitet: die Auseinandersetzung mit der Frage der räumlichen „Grenzziehung“ bzw. der variablen Geometrie und die sich daraus ergebenden Herausforderungen für die Projektarbeit, die Weiterentwicklung der bestehenden Netzwerke bzw. der Möglichkeiten die Strukturen für die regionale und kommunale Entwicklung stärker in Wert zu setzen, die Formulierung strategischer Anforderungen an die Projektarbeit und die Diskussion möglicher Projekte sowie die Darstellung von Anforderungen für die langfristige Implementation des Konzepts. Darüber hinaus werden Erfolgsfaktoren und Hemmnisse der beiden Regionen abgeleitet, die für die Entwicklung anderer deutscher Metropolregionen als Orientierung dienen können. Dazu gehören sowohl fachlich-inhaltliche Aspekte als auch organisatorische und auf die Strukturen der Zusammenarbeit bezogene Faktoren.
Decarboxylierende Kreuzkupplungen sind eine neue Synthesestrategie zur Darstellung von unsymmetrischen Biarylen oder Ketonen aus Kaliumcarboxylatsalzen und Arylhalogeniden. Im Vergleich zu traditionellen Kreuzkupplungsreaktionen (z.B. Suzuki-Miyaura-Reaktion) kann mit dieser Methode auf den Einsatz von stöchiometrischen Metallverbindungen verzichtet werden, was zu einer nachhaltigeren Synthese führt. In der vorliegenden Arbeit sind neue bimetallische Katalysatorgenerationen entwickelt worden, die die decarboxylierende Kreuzkupplung mit Arylsulfonaten (Aryltriflate u. -tosylate) ermöglicht. Durch die Kombination von Sulfonatkupplungspartnern und Mikrowellenstrahlung konnte die Anwendungsbreite der Reaktion erheblich vergrößert werden und die Reaktionszeit von Stunden auf wenige Minuten reduziert werden. Die Entwicklung eines neuen silberbasierten Katalysators erlaubt die Absenkung der Reaktionstemperatur auf 130 °C und eröffnet durch seine Reaktivität die Umsetzung neuer Benzoesäuren in der Kupplung. Ein neues vollständig lösliches Katalysatorsystem wurde entwickelt mit dem ein Durchflussverfahren für decarboxylierende Kreuzkupplungen gelungen ist.
Demographischer Wandel und Daseinsvorsorge - Auswirkungen kommunaler Angebote auf die Wohnortwahl
(2011)
Mit dem demographischen Wandel ist innerhalb der nächsten Jahrzehnte ein zunehmender Rückgang der Bevölkerungszahl bei gleichzeitigem Ansteigen des Durchschnittsalters der Gesamtbevölkerung verbunden. Insbesondere der Rückgang der Bevölkerungszahl wird sich v.a. aufgrund von Migrationsbewegungen regional mit unterschiedlicher Geschwindigkeit und Intensität vollziehen. Bei einer sich wandelnden Bevölkerungsstruktur und einem ansteigenden Durchschnittsalter verändern sich auch die Anforderungen an die infrastrukturelle Ausstattung. Dies liegt auf der Hand: So benötigt eine alternde Bevölkerung mehr seniorengerechte Einrichtungen, dafür aber weniger Kindergärten und Schulen. Gleichzeitig bedeutet der Rückgang der Bevölkerungszahl eine niedrigere Auslastung und damit eine geringere Tragfähigkeit jeglicher Infrastrukturen. Kostensteigerungen sind zur Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit damit nahezu unumgänglich. Es wird infolgedessen zukünftig verstärkt zu einem Wettbewerb der Kommunen um Einwohner (= Infrastrukturnutzer) kommen. Dabei dürften Familien mit Kindern eine besondere Schlüsselposition einnehmen. Häufig wird – insbesondere aus kommunalpolitischer Sicht – befürchtet, dass gerade diese Bevölkerungsgruppen nicht mehr zuziehen und sogar fortziehen würden, sobald Kindergärten und Schulen aufgrund sinkender Auslastungszahlen geschlossen werden müssen.
Vor diesem Hintergrund klärt die vorliegende Arbeit die Frage, ob örtlich betrachtet ein Zusammenhang zwischen der Breite und Qualität der vorgehaltenen Leistungen öffentlicher Daseinsvorsorge einerseits und der Migrationsbilanz andererseits besteht. In der Arbeit wird darüber hinaus analysiert, inwiefern sich Zuziehende bereits zum Zeitpunkt des Zuzugs mit der heutigen Infrastrukturausstattung ihres Wohnorts auseinandersetzen und ob die Zukunftsfähigkeit der gegenwärtig vorhandenen Daseinsvorsorgeangebote bei der Wohnortwahl vor dem Hintergrund der demographischen Situation eine zentrale Rolle bei dieser Entscheidung spielt.
Als Untersuchungsraum wurde die Region Westmittelfranken in Bayern gewählt. Einerseits wird für Westmittelfranken in den Bevölkerungsprognosen eine quantitativ rückläufige Entwicklung prognostiziert (Geburtendefizit wird durch Zuwanderung nicht ausgeglichen) und andererseits kann hier aufgrund der bayernweit niedrigsten Bevölkerungsdichte die öffentliche Hand bei der Bereitstellung von zentral vorgehaltener Punktinfrastruktur aus Erreichbarkeitserwägungen heraus weit weniger flexibel auf Verschiebungen in der Altersstruktur reagieren als sie dazu in einem Ballungsraum in der Lage wäre. Mittels der Auswertung einer empirischen Befragung Zugezogener ist eine Aussage darüber möglich, inwiefern Aspekte der demographischen Struktur und Entwicklung in der Zuzugsgemeinde, der Ausstattung mit Einrichtungen der Daseinsvorsorge sowie deren Zukunftsfähigkeit eine Basis für die individuelle Entscheidung zum Zuzug boten und inwiefern bei potenziellen Schließungen von Infrastruktureinrichtungen tatsächlich der befürchtete »Exodus« in Form von Fortzügen droht.
Abschließend sind die gewonnenen Erkenntnisse zur Formulierung von Handlungsempfehlungen für die Raumordnung, Regional- und Kommunalentwicklung auf Landes-, Regions- und kommunaler Ebene herangezogen.
Das Zweikomponentensystem CiaRH, bestehend aus der membranständigen Histidinkinase CiaH und dem cytoplasmatischen Responseregulator CiaR, wurde als erste nicht-PBP-Resistenzdeterminante in Streptococcus pneumoniae entdeckt. Es beeinflusst neben der β-Laktamresistenz noch weitere Phänotypen, darunter die genetische Kompetenz, die Autolyse und die Virulenz, was seine Bedeutung für die Physiologie der Zelle unterstreicht.
Im Zuge dieser Arbeit wurden sieben verschiedene ciaH-Allele aus spontanen β laktamresistenten Labormutanten charakterisiert. Die Allele, deren eine bis zwei Punktmutationen sich über den gesamten Genbereich erstrecken, wurden mit Hilfe der Janus Kassette in den Wildtyp-Stamm R6 eingebracht und untersucht. Es konnte durch β Galaktosidaseassays von Promotor-lacZ-Fusionen gezeigt werden, dass alle ciaH-Allele eine Aktivierung des CiaRH-Systems vermitteln. Diese bewegt sich, bezogen auf den CiaR-regulierten Promotor PhtrA, je nach Allel zwischen dem 4- und dem 26-fachen im Vergleich zum Wildtyp. Phänotypische Studien konnten zeigen, dass die Aktivierung des CiaRH-Systems in allen Fällen zu einer Erhöhung der β-Laktamresistenz, sowie einer verzögerten Autolyse führt. Durch den neu hergestellten alternativen Rifampin-Resistenzmarker RKL222 konnte zudem der Kompetenzphänotyp der Stämme mit verändertem ciaH untersucht und ein Verlust der Kompetenz nachgewiesen werden. Die Ausprägung der Phänotypen korreliert dabei weitestgehend mit der Stärke der CiaRH-Aktivierung. Die abgestufte Aktivierungsstärke der unterschiedlichen ciaH-Allele könnte in Zukunft bei der Untersuchung verschiedener regulatorischer Aspekte von CiaRH von Nutzen sein.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Frage, welches oder welche der 30 Gene des CiaR-Regulons die CiaRH-Abhängigkeit des Resistenz-, Kompetenz- und Autolysephänotyps von S. pneumoniae vermitteln. Dazu wurde die Bedeutung der stark regulierten Gene ccnA E und htrA phänotypisch näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die durch ccnA-E kodierten csRNAs die Haupteffektoren der genannten Phänotypen sind. Ihr Fehlen hebt den Kompetenzblock, die verzögerte Lyse und größtenteils auch die β Laktamresistenz eines aktivierten CiaRH-Systems auf. Die Serinprotease HtrA dagegen hat keinen deutlichen Effekt auf Resistenz und Autolyse, trägt aber zum Kompetenzblock, der bei aktiviertem CiaRH-System auftritt, bei. In dem kompetenzinhibierenden Medium BHI führt nur die gemeinsame Deletion von ccnA-E und htrA zur Wiederherstellung der Kompetenz, wie beim ciaR-Deletionsstamm, während in dem ebenfalls kompetenzinhibierenden Medium THB die Deletion von htrA dafür ausreicht. Die Identifizierung der csRNAs und HtrA als Effektoren der CiaRH-abhängigen Phänotypen stellt die Basis für weiterführende Analysen über die regulatorischen Zusammenhänge zwischen CiaRH und den Phänotypen dar.
In dieser Arbeit konnte zudem erstmals gezeigt werden, dass unter den Genprodukten des CiaR-Regulons die Serinprotease HtrA, die csRNAs und das Mannose-Phosphotransferasesystem ManLMN einen regulatorischen Einfluss auf die Aktivität des CiaRH-Systems ausüben. Die Deletion ihrer Gene führte zu einer unterschiedlich starken Aktivierung der CiaR-abhängigen Genregulation. Da der stärkste aktivierende Effekt durch das Fehlen von HtrA vermittelt wurde, wurde die Art dieser Regulation im Rahmen der vorliegenden Arbeit näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass im Falle einer htrA-Deletion die Aktivierung von CiaR ohne Beteiligung der Histidinkinase CiaH geschieht. Zudem ist der regulatorische Effekt offenbar unabhängig vom Medium und wird nicht über Veränderungen der genetischen Kompetenz vermittelt. Im Zuge dieser Untersuchungen wurde zusätzlich festgestellt, dass die Deletion der Gene comAB und comDE, die für die Kompetenzinduktion essentiell sind, einen inhibitorischen Effekt auf die CiaRH-Aktivität hat. Damit konnten in dieser Arbeit zwei bislang unbekannte Regulationswege identifiziert werden, die die Aktivität des CiaRH-Systems beeinflussen.
Im Gegensatz zur Mehrzahl der Zweikomponentensysteme ist CiaRH offensichtlich nicht darauf ausgelegt, starke Änderungen der Genexpression zu vermitteln. Die CiaRH-Aktivität befindet sich vielmehr unter den verschiedensten physiologischen Bedingungen auf einem recht konstanten mittleren Aktivierungsniveau. Stärkere Abweichungen von diesem Niveau führen zur deutlichen Beeinträchtigung der Zellfitness. Die Homöostase der CiaRH-Aktivität ist folglich für S. pneumoniae von großer Bedeutung und muss durch Regulationsmechanismen sichergestellt werden. Regelkreise, wie die in dieser Arbeit identifizierten Regulationswege, stellen dabei eine Möglichkeit dar. Insbesondere die gegenseitige Beeinflussung von CiaRH und den Komponenten des eigenen Regulons kann zur Aufrechterhaltung eines gleichbleibenden Aktivitätsniveaus von CiaRH beitragen. Es zeigt sich mehr und mehr, dass es sich bei CiaRH um ein für die Zellphysiologie bedeutendes System handelt, dessen Aktivität durch ein regulatorisches Zusammenspiel von äußeren und inneren Faktoren gesteuert wird.
Oxa1 ist ein integrales Protein der mitochondrialen Innenmembran und eine zentrale Komponente der Proteininsertionsmaschinerie in Mitochondrien. Oxa1 ist an der Insertion zweier unterschiedlicher Klassen von Proteinen in die Innenmembran beteiligt: Durch eine C-terminale,
matrixständige Domäne interagiert Oxa1 mit mitochondrialen Ribosomen und vermittelt so die ko-translationale Membraninsertion mitochondrial kodierter Proteine. Darüber hinaus wurde auch
eine Beteiligung von Oxa1 an der Insertion einiger kernkodierter Proteine beschrieben. Bei allen
bisher identifizierten kernkodierten Substraten von Oxa1 handelt es sich um sogenannte konservativ sortierte Proteine, die nach ihrer Synthese im Zytosol zunächst klassisch über die Translokasen der mitochondrialen Außen- und Innenmembran in die mitochondriale Matrix importiert werden.
In einem Oxa1-vermittelten Schritt werden sie schließlich von der Matrix aus in die Innenmembran inseriert. Vergleiche mit dem bakteriellen Oxa1-Homolog YidC lassen weiterhin vermuten, dass Oxa1 auch an der Faltung von Membranproteinen beteiligt sein könnte, bisher ist eine solche Oxa1-Funktion jedoch nur in Einzelfällen beschrieben worden.
Der genaue molekulare Mechanismus der Proteininsertion durch Oxa1 sowie eine eventuelle Be-
teiligung von Oxa1 an der Insertion anderer mitochondrialer Innenmembranproteine ist bisher unklar. Es war daher uberraschend festzustellen, dass die Level des ADP/ATP-Carriers in Abwesenheit von Oxa1 stark reduziert waren. Der Import und die Membraninsertion mitochondrialer
Carrier wurden in den vergangenen Jahren im Detail beschrieben, bisherige Studien deuteten jedoch nie auf eine Beteiligung von Oxa1 bei der Carrier-Biogenese hin. Carrier-Proteine werden,
im Gegensatz zu konservativ sortierten Proteinen, aus dem Intermembranraum in die Innenmembran inseriert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte durch Importversuche gezeigt werden, dass Oxa1
eine wichtige, wenn auch nicht essentielle Funktion bei der Biogenese verschiedener Vertreter der
mitochondrialen Carrier-Familie einnimmt. Die erhaltenen Daten deuten darauf hin, dass Oxa1
nicht an der Membraninsertion der Carrier-Proteine per se beteiligt ist, sondern ahnlich einem
Chaperon die TIM22-abh¨ ngig inserierten Carrier stabilisiert und ihre Faltung oder Assemblierung in der Membran begünstigt. Diese Arbeit zeigt somit, dass Oxa1 nicht nur an der Membraninsertion verschiedener mitochondrial und kernkodierter Proteine beteiligt ist, sondern eine weitere
wichtige Funktion als Chaperon einnimmt. Bedeutend ist hierbei vor allem, dass diese Rolle bei
der Stabilisierung und Faltung mitochondrialer Innenmembranproteine sich nicht auf klassische
Oxa1-Substrate beschränkt, die von Seiten der Matrix in die Membran inseriert werden, sondern entscheidend die Biogenese von Proteinen beeinflusst, deren eigentliche Membraninsertion Oxa1-
unabhängig verläuft.
Die Bedeutung von Oxa1 bei der Insertion mitochondrial kodierter Proteine ist gut dokumentiert,
genaue mechanistische Details des Prozesses der Membraninsertion durch Oxa1 fehlen jedoch
bisher. Um den molekularen Mechanismus der Oxa1-vermittelten Proteininsertion besser zu verstehen, wurde die native Aufreinigung von rekombinant exprimiertem S. cerevisiae Oxa1 etabliert
und gezeigt, dass dieses einen dimeren oder höher oligomeren Komplex ausbildet. Oxa1 wurde weiterhin erfolgreich in Proteoliposomen rekonstituiert und stimuliert in vitro die Insertion des
mitochodrial kodierten Proteins Atp8. In dieser Arbeit wurden vorläufige Daten über die Oxa1-vermittelte Proteininsertion gesammelt. Das hier etablierte Rekonstitutionssystem wird eine wichtige Basis für zukünftige Arbeiten bilden, die zum Verständnis der molekularen Mechanismen der
Oxa1-abhängigen Proteininsertion beitragen werden.
Beim funktionsorientierten Testen von Steuergeräten im automobilen Bereich ist das Expertenwissen aufgrund der hohen Komplexität der Testfälle unersetzlich. Bei Basistesttechniken wie der Grenzwertanalyse ist die Absicht eines Testfalls implizit durch die Technik gegeben. Beim Expertenwissen wird jedoch zur Zeit zu jedem erstellten Testfall zusätzlich ein Prosatext verfasst um die Testabsicht anzugeben. Diese Prosabeschreibung ist anfällig für Mehrdeutigkeiten, fällt bei jedem Testentwickler unterschiedlich aus und der inhaltliche Bezug zum Testfall ist lose. Ziel der Arbeit ist eine Spezifikationssprache für die Testfallbeschreibung zu entwerfen um die Nachteile der natürlichen Sprache zu minimieren und testablaufspezifische Sprachelemente zu definieren, so dass sie als ein Grundgerüst für einen Testfall verwendet werden kann. Dazu wird aus der Einsatzumgebung (Systemspezifikation, Testimplementierung und Testprozessthemen) Sprachelemente für die Beschreibung abgeleitet und Ansätze für die Überführung der Beschreibung in die Testimplementierung betrachtet. Das Ergebnis ist eine Testfall-Spezifikationssprache, die auf formaler Grundlage basiert und u.a. in eine graphische Sicht überführt werden kann. Ähnlich der UML wird der Mehrwert erst durch eine werkzeugunterstützte Eingabe deutlich: So sind die Testentwickler in der Lage, einheitliche, formale, wieder verwendbare, verständliche Testfälle zu definieren.
Die Entwicklung ländlicher strukturschwacher Regionen wird von unterschiedlichen Rahmenbedingungen und Herausforderungen beeinflusst. Eine der zentralen Herausforderungen bildet hierbei die Europäische Integration. Obwohl die Kompetenz für Raumordnung nach wie vor in erster Linie bei der nationalen Ebene liegt, entfaltet die EU über ihre Strukturpolitik, ihre raumwirksamen Fachpolitiken und die ihr zugewiesenen Kompetenzen in anderen Bereichen eine zunehmende Bedeutung für die Entwicklung ländlicher strukturschwacher Regionen.
Anhand der im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Analysen wird dabei deutlich, dass die EU-Strukturpolitik die Regionalentwicklung, insbesondere im Bereich des Tourismus, auf vielfältige Weise sowohl direkt als auch indirekt beeinflusst. Dies vor allem in finanzieller Hinsicht durch die Finanzierung nahezu aller touristischen Projekte in der Region Westpfalz, sowie in konzeptioneller Hinsicht durch die Systematik der Programmplanung und des damit verbundenen Mehrwertes. Dabei werden die regionalen Akteure bei der Aufstellung von Entwicklungsstrategien (bspw. im Rahmen des LEADER-Ansatzes) zu einer intensiven Auseinandersetzung mit den spezifischen Stärken, Schwächen, Entwicklungsperspektiven und Entwicklungshemmnissen der Region geführt. Daher kann die EU-Strukturpolitik letztlich als wichtigste Finanzierungsquelle bei der Realisierung touristischer Projekte angesehen werden, zudem als wesentlicher Impulsgeber für deren Entwicklung und Gestaltung. Durch das Wissen um die Förderfähigkeit touristischer Projekte innerhalb der EU-Strukturpolitik wird schließlich die Motivation der regionalen Akteure gesteigert. Aufgrund dieser Erkenntnisse kann der Einfluss der EU-Strukturpolitik auf die Entwicklung des Tourismus als bedeutend und hoch bewertet werden.
Neben der Erfassung des Einflusses sollen darüber hinaus innerhalb dieser Dissertation Problemfelder und künftige Herausforderungen bei der Umsetzung der EU-Strukturpolitik in ländlichen strukturschwachen Regionen aufgezeigt werden. Dabei wird die Finanzschwäche der öffentlichen Haushalte, die gerade in strukturschwachen Regionen besonders ausgeprägt ist, und die damit verbundenen Probleme bei der Sicherstellung des nationalen Finanzierungsanteils als zentrales Umsetzungsproblem sichtbar. Ebenso stellen in diesem Zusammenhang der gesteigerte Wettbewerb um die zur Verfügung stehenden Strukturmittel, das zunehmende Spannungsverhältnis zwischen Ausgleichs- und Wachstumsziel, teilweise zu enge inhaltlich-konzeptionelle Vorgaben seitens der EU-Kommission, sowie der hohe verwaltungstechnische Aufwand weitere Problemfelder bei der Umsetzung der EU-Strukturpolitik dar.
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen werden abschließend am Beispiel des Untersuchungsraumes konzeptionelle Ansätze zur Weiterentwicklung der EU-Strukturpolitik in ländlichen strukturschwachen Regionen formuliert. Dabei werden einige zentrale Prioritäten sichtbar, deren Umsetzung zur Steigerung der Effizienz von strukturpolitischen Maßnahmen beitragen kann. In diesem Zusammenhang ist insbesondere eine konsequente Regionalisierung innerhalb der EU-Strukturpolitik anzustreben, so dass letztlich die Region als Träger der EU-Strukturpolitik anzusehen ist. Weiterhin ist an dieser Stelle eine klare Aufgaben- und Kompetenzverteilung zwischen den verschiedenen Handlungs- und Gestaltungsebenen notwendig, dies vor allem in Hinblick auf die zentrale Zielsetzung der europäischen Strukturpolitik, des Abbaus von Disparitäten innerhalb der EU. Schließlich ist eine Reform der Fördermittelvergabe unabdingbar, damit künftig sowohl wachstumsstarke, als auch strukturschwache und sog. "Übergangsregionen" durch die EU-Strukturpolitik gleichermaßen berücksichtigt werden können, und somit ein Beitrag zum politischen, sozialen und wirtschaftlichen Zusammenhalt in Europa geleistet werden kann.
Polychlorierte Biphenyle (PCBs) gehören zu den persistenten organischen Kontaminanten (eng. Persistent Organic Pollutants, POPs). Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften wurden die PCBs vielseitig in der Industrie eingesetzt. Jedoch reicherten sich die persistenten Stoffe in der Umwelt an und gelangten so in die Nahrungskette. Daher ist die Hauptexpositionsquelle für den Menschen die Nahrung, insbesondere fetthaltige Nahrung wie Fisch- und Fleischprodukte. Die 209 PCB-Kongenere können in zwei Gruppen unterteilt werden. Die dioxin-artigen PCBs (DL-PCBs) bilden eine kleine Gruppe von 12 PCBs, die strukturelle und toxikologische Gemeinsamkeiten mit Dioxinen, wie z.B. dem 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin haben. Die nicht dioxin-artigen PCBs (NDL-PCBs) stellen den Rest der 209 Kongenere dar. Sie sind toxikologisch noch wenig charakterisiert, obwohl sie 90% der PCBs repräsentieren, die als Kontaminanten in Lebensmitteln vorkommen. Das Ziel der Arbeit war es die Effekte von ausgewählte NDL-PCBs auf fremdstoffmetabolisierender Leberenzyme, wie die Cytochrome P450 Monooxygenasen (CYP) und die UDP-Glucuronocyltransferasen (UGT), zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde hochreine NDL-PCBs verwendet, die geringe dioxin-artige Verunreinigungen aufwiesen. In einer subakuten Studie wurden adulte Sprague-Dawley Ratten mit in Maiskeimöl gelöstem NDL-PCB 52 oder NDL-PCB 180 wiederholt per Schlundsonde behandelt. Die Gesamtdosen betrugen 0 bis 3000 mg/kg KG bei NDL-PCB 52 und 0 bis 1700 mg/kg KG bei NDL-PCB 180. Die Behandlungsdauer betrug 28 Tage. Auf Gen- und Proteinebene wurde keine Induktion von CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1 in der Leber festgestellt. Die CYP2B1-Expression hingegen wurde von beiden PCBs auf Gen- und Proteinebene induziert, wobei NDL-PCB 180 potenter schien. CYP3A1, UGT1A1 und UGT 1A6 wurde nur durch NDL-PCB 180 auf Gen- und Proteinebene induziert. Außerdem induzierten beide Kongenere die katalytische CYP2B1-Aktivität (PROD-Aktivität), wobei wiederum NDL-PCB 180 eine höhere Induktion verursachte. Es konnte auch nur für dieses PCB ein EC50-Wert der PROD-Aktivität von 34,5 ± 4,2 mg/kg KG für männliche und 120 ± 46,7 mg/kg KG für weibliche Tiere ermittelt werden. Die katalytische CYP1-Aktivität (EROD-Aktivität) wurde auch durch beide PCBs induziert, wobei bei NDL-PCB 52 nur bei den Männchen die Aktivität anstieg. In einer perinatal Studie wurden trächtige Spraque-Dawley Ratten mit NDL-PCBs 52 und 180 behandelt. Die Gesamtdosen betrugen 0 bis 3000 mg/kg KG bei NDL-PCB 52 bei NDL-PCB 180 0 bis 1000 mg/kg KG. Die Jungtiere wurden jeweils 7, 35 und 84 Tage nach der Geburt (PND) getötet. NDL-PCB 52 induzierte in keiner Gruppe die EROD-Aktivität. Die PROD-Aktivität wurde nur in der PND7-Gruppe in beiden Geschlechtern induziert. NDL-PCB 180 induzierte die EROD-Aktivität bei der PND7-Gruppe nur in der höchsten Gesamtdosis. Die PROD-Aktivität wurde jedoch konzentrations- und zeitabhängig induziert. In einer Maus-Studie wurden sechs NDL-PCBs (28, 52, 101, 138, 153, 180) und das DL-PCB 126 gestestet. Mit niedrigen Dosen (20 mg/kg KG bei NDL-PCBs, 200 µg/kg KG bei DL-PCB) sollten kurzfristige (1 Tag), mittelfristige (5 Tage) und subakute (28 Tage) Effekte auf Leberenzyme bestimmt werden. Das relative Lebergewicht wurde durch die Behandlung mit NDL-PCB 28 und DL-PCB 126 nach 5 und 28 Tagen erhöht und durch NDL-PCB 153 nach 28 Tagen. Die CYP1A1-Genexpression wurde nur durch DL-PCB 126 induziert. Die CYP2B10-Genexpression wurde in jeder Behandlungsgruppe durch die NDL-PCBs erhöht, mit der Ausnahme von NDL-PCB 28 und DL-PCB 126. Die PROD-Aktivität wurde nach 28 Tagen durch alle PCBs erhöht, nach 5 Tagen verursachte nur NDL-PCB 28 keine Induktion. Bei der 1 Tag-Studie wurde die Aktivität nur durch hochchlorierte PCBs 126, 153 und 180 induziert. Die EROD-Aktivität wurde durch DL-PCB 126 sehr hoch induziert. Erst nach 28 Tagen verursachten die andere PCBs ein Erhöhung der Aktivität. Bei in vitro-Versuchen mit transfizierten humanen Hepatomzellen (HepG2) wurden 20 PCBs getestet. Nach einer 48 stündigen Inkubationszeit vermochte nur DL-PCB 126 das transient transfizierte XRE (Xenobiotic Responsive Element) zu induizieren. Außerdem wurden auch die humanen PBREM/CAR (Phenobarbital Responsive Enhancer Module/Constitutive Androstane Receptor) und XREM (Xenobiotic Responsive Enhancer Module) transient resp. stabil transfiziert. Es zeigte sich, dass die Induktion vom Chlorierungsgrad abhing. Die fünf- und siebenfach chlorierten PCBs induzierten beide, wogegen vier und sechsfach chlorierte eher PBREM/CAR induzierten. Es konnte gezeigt werden, dass die große Gruppe der NDL-PCBs bezüglich ihrer Wirkung keine homogene Gruppe bilden. Bei den Tierversuchen scheinen die hochchlorierten PCBs Mixtyp-Induktoren zu sein, wogegen die niedrigchlorierten eher CYP2B induzierten oder kein Effekt bewirkten. In vitro bestätigte sich, dass der Chlorierungsgrad bei der Induktion der Gene eine wichtige Rolle spielt.