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Die Kenntnis der Transportmechanismen von polaren und unpolaren Molekülen durch biologische Membranen ist notwendig für das Verständnis von vielen biologischen Vorgängen. Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zum Verständnis des Transportes von kleinen Molekülen durch Phospholipidmodellmembranen liefern. Hierzu wurden kinetische und kalorimetrische Messungen an Lipidvesikeln durchgeführt. Besonders großes Interesse bestand darin, zu klären, wie diese Moleküle die Membran durchqueren. Um das Permeationsverhalten von Wasser zu erforschen, wurden systematische Untersuchungen der osmotisch getriebenen und der diffusionskontrollierten Wasserpermeation an Lipiddoppelschichten, hergestellt aus Phospholipiden mit unterschiedlichen Kopfgruppen und unterschiedlichen Fettsäureketten durchgeführt. Dabei wurde auch die Permeationsgeschwindigkeit im Phasenumwandlungsbereich untersucht. Die diffusionskontrollierte Wasserpermeation wird mit Hilfe des H2O/D2O-Austauschverfahrens gemessen und bei osmotischen Messungen erzeugt man einen Konzentrationsgradienten zwischen intra- und extravesikulärem Raum. Es wurde für alle Lipide und Lipidgemische eine sprunghafte Zunahme der osmotischen und diffusiven Wasserpermeation an der Hauptphasenumwandlung gel -> flüssigkristallin gefunden. Die Permeabilitätskoeffizienten für die osmotische Wasserpermeation lagen bei allen Messungen um den Faktor 100 höher als die Werte für die diffusionskontrollierte Wasserpermeation. Im Phasenumwandlungsbereich durchlaufen die Permeabilitätskoeffizienten ein Maximum. Die experimentell gewonnenen Daten lassen einen Wassertransport durch transiente Poren, die sich durch Defektstellen und thermische Fluktuationen in der Doppelschicht bilden, vermuten und widersprechen einem Löslichkeitsdiffusionsmechanismus. Um den Einfluß des Konzentrationsgradienten auf die Permeation näher zu untersuchen, wurden osmotische Messungen mit unterschiedlichen Harnstoffkonzentrationen durchgeführt. Es zeigte sich, daß die Wasserpermeation abhängig vom angelegten Konzentrationsgradienten war, während die Harnstoffpermeation keine Abhängigkeit zeigte. Die stark unterschiedlichen Permeabilitätskoeffizienten der beiden Moleküle legen den Verdacht nahe, daß sie auf unterschiedlichen Wegen die Lipiddoppelschicht durchdringen. Um das Permeationsverhalten von kleinen Molekülen aufzuklären, wurden Messungen der diffusionskontrollierten Permeation vorgenommen. Desweiteren war von Interesse ob durch den Einbau von Detergensmoleküle in die Lipidmembran die Permeationseigenschaften der Moleküle verändert werden. Mit Hilfe der gewonnen Daten sind Rückschlüsse auf den Mechanismus der Permeation von kleinen Molekülen durch biologische Membranen möglich.
In der Philosophie ist es selbstverständlich, daß Autoren, die Erkenntnisse früherer Philosophen weitergeben oder kommentieren, die Originalliteratur kennen und sich in ihrer Argumentation explizit auf bestimmte Stellen in den Originaldarstellungen beziehen. In der Technik dagegen ist es allgemein akzeptierte Praxis, daß Autoren von Lehrbüchern, in denen Erkenntnisse früherer Forscher dargestellt oder kommentiert werden, nicht die Originaldarstellungen zugrunde legen, sondern sich mit den Darstellungen in der Sekundärliteratur begnügen. Man denke an die Erkenntnisse von Boole oder Maxwell, die in sehr vielen Lehrbüchern der Digitaltechnik bzw. der theoretischen Elektrotechnik vermittelt werden, ohne daß die Autoren dieser Lehrbücher auf die Originalschriften von Boole oder Maxwell Bezug nehmen. Dagegen wird man wohl kaum ein Buch über Erkenntnisse von Aristoteles oder Kant finden, dessen Autor sich nicht explizit auf bestimmte Stellen in den Schriften dieser Philosophen bezieht.
Die Beweisentwicklungsumgebung Omega-Mkrp soll Mathematiker bei einer ihrer Haupttätigkeiten, nämlich dem Beweisen mathematischer Theoreme unterstützen. Diese Unterstützung muß so komfortabel sein, daß die Beweise mit vertretbarem Aufwand formal durchgeführt werden können und daß die Korrektheit der so erzeugten Beweise durch das System sichergestellt wird. Ein solches System wird sich nur dann wirklich durchsetzen, wenn die rechnergestützte Suche nach formalen Beweisen weniger aufwendig und leichter ist, als ohne das System. Um dies zu erreichen, ergeben sich verschiedene Anforderungen an eine solche Entwicklungsumgebung, die wir im einzelnen beschreiben. Diese betreffen insbesondere die Ausdruckskraft der verwendeten Objektsprache, die Möglichkeit, abstrakt über Beweispläne zu reden, die am Menschen orientierte Präsentation der gefundenen Beweise, aber auch die effiziente Unterstützung beim Füllen von Beweislücken. Das im folgenden vorgestellte Omega-Mkrp-System ist eine Synthese der Ansätze des vollautomatischen, des interaktiven und des planbasierten Beweisens und versucht erstmalig die Ergebnisse dieser drei Forschungsrichtungen in einem System zu vereinigen. Dieser Artikel soll eine Übersicht über unsere Arbeit an diesem System geben.
Für die Systemtheorie ist der Begriff Zustand ein sehr zentraler Begriff. Das Wort "Zustand" wird um-gangssprachlich recht häufig verwendet, aber wenn man die Leute fragen würde, was sie denn meinen,wenn sie das Wort Zustand benützen, dann würde man sicher nicht die präzise Definition bekommen,die man für die Systemtheorie braucht.
In einem Beitrag zu Platons Philosophie des Abstiegs schreibt C.F. v. Weizsäcker, er sei "überzeugt, daß die griechische Philosophie, dieses in allen Weltkulturen einzigartige Kunstwerk, ohne das mathematische Paradigma undenkbar gewesen wäre" . Und in seiner berühmten Kant-Vorlesung im WS 1935/36 erklärte M. Heidegger, es sei "kein Zufall, daß die Kritik der reinen Vernunft... ständig von einer Besinnung auf das Wesen des Mathematischen und der Mathematik begleitet sei" . Was hier über Platon und Kant gesagt wird, trifft auf fast alle abendländischen Philosophen von Rang zu: Explizit oder implizit spielt die Mathematik eine entscheidende Rolle für die neue philosophische Konzeption. Welche Gründe sind es, die der Mathematik einen so hohen Stellenwert im Denken der maßgebenden Philosophen sichern? Mit welchen Intentionen und Zielvorstellungen montieren Philosophen seit Platon bis Heidegger, seit Aristoteles bis Bloch immer wieder Aussagen über Mathematik in ihre Philosophie? Weshalb war in den vergangenen zweieinhalb Jahrtausenden keine andere Wissenschaft für die Philosophie so >>frag-würdig<< wie die Mathematik? Die Philosophie hat - dies ist offensichtlich - den Dialog mit der Mathematik immer wieder gesucht. Und wie steht es um das Interesse der Mathematik an einem Dialog mit der Philosophie? In einem äußerst gehaltvollen und auch heute noch sehr lesenswerten Aufsatz Mathematik und Antike stellt der Mathematiker O. Toeplitz 1925 die Frage, "ob einmal im Dasein der Mathematik die Philosophie bestimmend in sie eingegriffen hat, ihre eigentliche definitive Gestalt gebildet hat" ? Eine derartige Initiative aus der Mathematik heraus zum Dialog mit der Philosophie ist kein Einzelfall. Cantor, Hilbert, Weyl, Gödel und Robinson - um nur einige Repräsentanten der neueren Mathematik in Erinnerung zu rufen - haben sich immer wieder um Kontakte mit der Philosophie bemüht.
Deduktionssysteme
(1999)
Umgangssprachlich wurde das Wort Daten schon gebraucht, lange bevor der Computer erfundenwurdeund die AbkürzungEDV für "Elektronische Datenverarbeitung" in die Alltagssprache gelangte.So sagte beispielsweise der Steuerberater zu seinem Klienten: "Bevor ich Ihre Steuererklärung fertigmachen kann, brauche ich von Ihnen noch ein paar Daten." Oder der Straßenbaureferent einer Stadtschrieb an den Oberbürgermeister: "Für die Entscheidung, welche der beiden in Frage stehenden Stra-ßen vorrangig ausgebaut werden soll, müssen wir noch eine Datenerhebung durchführen." Bei diesenDaten ging es zwar oft um Zahlen - Geldbeträge, Anzahl der Kinder, Anzahl der Beschäftigungsmo-nate, gezählte Autos - , aber eine Gleichsetzung von Daten mit Zahlen wäre falsch. Zum einen wärenZahlen ohne mitgelieferte Wörter wie Monatseinkommen, Kinderzahl u.ä. für den Steuerberater nutz-los, zum anderen will das Finanzamt u.a. auch den Arbeitgeber des Steuerpflichtigen wissen, und dazumuß eine Adresse angegeben werden, aber keine Zahl.
Die Verwendung von existierenden Planungsansätzen zur Lösung von realen Anwendungs- problemen führt meist schnell zur Erkenntnis, dass eine vorliegende Problemstellung im Prinzip zwar lösbar ist, der exponentiell anwachsende Suchraum jedoch nur die Behandlung relativ kleiner Aufgabenstellungen erlaubt. Beobachtet man jedoch menschliche Planungsexperten, so sind diese in der Lage bei komplexen Problemen den Suchraum durch Abstraktion und die Verwendung bekannter Fallbeispiele als Heuristiken, entscheident zu verkleinern und so auch für schwierige Aufgabenstellungen zu einer akzeptablen Lösung zu gelangen. In dieser Arbeit wollen wir am Beispiel der Arbeitsplanung ein System vorstellen, das Abstraktion und fallbasierte Techniken zur Steuerung des Inferenzprozesses eines nichtlinearen, hierarchischen Planungssystems einsetzt und so die Komplexität der zu lösenden Gesamtaufgabe reduziert.
Die Realisierung zunehmend komplexer Softwareprojekte erfordert das direkte und indirekteZusammenwirken einer immer größer werdenden Zahl von Personen. Die dafür benötigte Infrastrukturist mit der zunehmenden globalen Rechner-Vernetzung bereits vorhanden, doch wird ihr Potential vonherkömmlichen Werkzeugen in der Regel bei weitem nicht ausgeschöpft. Das in diesem Artikelvorgestellte Rahmenmodell für Softwareentwicklung wurde explizit im Hinblick auf die globaleKooperation von Entwicklern entworfen. WebMake, eine auf diesem Modell basierende Software-entwicklungsumgebung, adressiert das Ziel seiner Einsetzbarkeit im globalen Maßstab durch dieVerwendung des World-Wide Web als Datenspeicherungs- und Kommunikationsinfrastruktur.
Bestimmung der Ähnlichkeit in der fallbasierten Diagnose mit simulationsfähigen Maschinenmodellen
(1999)
Eine Fallbasis mit bereits gelösten Diagnoseproblemen Wissen über die Struktur der Maschine Wissen über die Funktion der einzelnen Bauteile (konkret und abstrakt) Die hier vorgestellte Komponente setzt dabei auf die im Rahmen des Moltke-Projektes entwickelten Systeme Patdex[Wes91] (fallbasierte Diagnose) und iMake [Sch92] bzw. Make [Reh91] (modellbasierte Generierung von Moltke- Wissensbasen) auf.
Im Bereich des Software Engineering werden komplexe Software-Entwicklungsprojekte betrachtet. Im Rahmen dieser Projekte werden große Mengen von Informationen bearbeitet. Diese Informationen werden in Software-Artefakten (z.B. in Projektplänen oder Entwicklungsdokumenten, wie Anforderungsbeschreibungen)
festgehalten. Die Artefakte werden während der Entwicklung und der Wartung eines Softwaresystems häufig geändert. Änderungen einer Information in einem Artefakt haben häufig Änderungen
im selben und in anderen Artefakten zur Folge, da Beziehungen innerhalb und zwischen den in den Artefakten festgehaltenen Informationen bestehen. Die Beziehungen liegen meist nicht explizit vor, so daß die Konsequenzen einer Änderung schwer zu überblicken sind. In dieser Arbeit wurde ein Verfolgbarkeitsansatz ausgewählt, der den Benutzer bei der Durchführung von Änderungen an Artefakten unterstützt. Unterstützung bedeutet hierbei, daß der Aufwand zur Durchführung einer Änderung reduziert wird und weniger Fehler bei der Durchführung gemacht werden.
In der Arbeit wurden Anforderungen an einen auszuwählenden Verfolgbarkeitsansatz gestellt. Eine Anforderung war, daß er auf verschiedene Bereiche des Software Engineering, wie z.B. Systementwurf oder Meßplanung, mit jeweils sehr unterschiedlichen Artefakten, anwendbar sein sollte. Die durchgeführte
Literaturrecherche und die anschließende Bewertung anhand der gestellten Anforderungen ergaben, daß das Prinzip der Metamodellierung in Verbindung mit Wissensbankverwaltungssystemen ein geeigneter Verfolgbarkeitsansatz ist. Eine Evaluation, die sich auf Fallstudien aus den Bereichen
"Objektorientierter Entwurf mit UML" und "Meßplanung mit GQM" bezog, ergab, daß das Wissensbankverwaltungssystem
ConceptBase, das auf der Wissensrepräsentationssprache 0-Telos basiert, ein geeignetes Werkzeug zur Unterstützung des Verfolgbarkeitsansatzes ist.
In nebenläufigen Systemen erleichtert das Konzept der Atomarität vonOperationen, konkurrierende Zugriffe in größere, leichter beherrschbareAbschnitte zu unterteilen. Wenn wir aber Spezifikationen in der forma-len Beschreibungstechnik Estelle betrachten, erweist es sich, daß es un-ter bestimmten Umständen schwierig ist, die Atomarität der sogenanntenTransitionen bei Implementationen exakt einzuhalten, obwohl diese Ato-marität eine konzeptuelle Grundlage der Semantik von Estelle ist. Es wirdaufgezeigt, wie trotzdem sowohl korrekte als auch effiziente nebenläufigeImplementationen erreicht werden können. Schließlich wird darauf hinge-wiesen, daß die das Problem auslösenden Aktionen oft vom Spezifiziererleicht von vorneherein vermieden werden können; und dies gilt auch überden Kontext von Estelle hinaus.
Das System ART (ASF RRL Translation) stellt im wesentlichen eine Umgebung dar,in welcher die Modularisierbarkeit von Beweisen (Induktionsbeweisen über Gleichungs-spezifikationen) untersucht werden kann. Es wurde die bereits bestehende Spezifikati-onsprache ASF (siehe [BeHeKl89]), in welcher modularisierte Spezifikationen möglichsind, so erweitert, daß zusätzlich auch Beweisaufgaben spezifiziert werden können. Imfolgenden wird diese erweiterte Spezifikationsprache auch ASF genannt. Als Bewei-ser für die Beweisaufgaben einer Spezifikation wurde RRL (siehe [KaZh89]) gewählt.RRL kann sowohl Kommandos aus einem File abarbeiten, wie auch Sitzungsprotokolleanfertigen, mit deren Hilfe sich die Beweisverläufe und Benutzereingaben der entspre-chenden RRL-Sitzung rekonstruieren lassen. In ART kann nun eine ASF-Spezifikation,die Beweisaufgaben umfassen kann, in ein File übersetzt werden, welches von RRLabgearbeitet werden kann. Dies wird im folgenden kurz mit 'Übersetzung von ASF nach RRL' bezeichnet. Bei der Abarbeitung eines solchen Files wird von RRL ein Sit-zungsprotokoll angelegt. ART kann dieses Sitzungsprotokoll dazu heranziehen, neueErgebnisse, wie etwa den erfolgreichen Beweis einer Beweisaufgabe, zu ermitteln, umdiese Ergebnisse der ursprüngliche Spezifikation hinzuzufügen. Dies wird im folgendenkurz mit 'Rückübersetzung von RRL nach ASF' bezeichnet. Im Kern besteht ART alsoaus einer Komponente zur Übersetzung von ASF nach RRL und aus einer Komponentezur Rückübersetzung von RRL nach ASF.
In dieser Arbeit wurde die Induktion von Apoptose durch vier a,b-ungesättigte Aldehyde und ein zyklisches Keton untersucht. Die Apoptoseinduktion wurde mittels 2-Parameter-Durchflußzytometrie (DNA-/Proteinmessung), Fluoreszenzmikroskopie und DNA-Isolation bestimmt. Es wurden dazu Konzentrationskinetiken (0 bis 150microM) und Zeitkinetiken (1h-Inkubation mit anschließender Postinkubation bis 24h bzw.72h bei Molt4; 0h bis 24h bei 2-Cyclohexen-1-on) an den humanen Zellinien U937, HL-60, K562 und Molt4 aufgestellt. Bei den Zellinien U937 und HL-60 konnte die induzierte Apoptose sowohl quantitativ (durchflußzytometrisch und morphologisch) als auch qualitativ (DNA-Leiter) eindeutig bestimmt werden. Für alle Verbindungen wurde eine dosis- und zeitabhängige Induktion von Apoptose detektiert. Darüberhinaus lieferte die morphologische Analyse Informationen über die Verteilung der einzelnen Apoptosestadien. Die Zellinien K562 und Molt4 zeigten keine so deutliche Übereinstimmung zwischen den 3 Detektionsmethoden. Für die Zellinie K562 ergab sich in den eingesetzten Konzentrationsbereichen nur bei 2-Cyclohexen-1-on durchflußzytometrisch eine dosis- und zeitabhängige Apoptoseinduktion, die sich zwar mit der Analyse der DNA-Leiter, nicht aber mit der morphologischen Auswertung bestätigen ließ. Für trans-2-Hexenal und trans-2-Octenal konnte nur zeitabhängig ein Anstieg mittels FCM detektiert werden, der nur für trans-2-Octenal signifikant war. Bei beiden ergab sich keine DNA-Leiter. Die morphologische Analyse für trans-2-Hexenal ließ einen ebenfalls nicht signifikanten Anstieg erkennen. Für trans-2-Octenal wurde keine morphologische Analyse durchgeführt. Die Zellinie Molt4 zeigte nur zeitabhängig für trans-2-Hexenal, 2-trans,4-trans-Hexadien-1-al und 2-trans,6-cis-Nonadienal eine Apoptoseinduktion, die ausschließlich für 2-trans,4-trans-Hexadien-1-al signifikant war. Die Analyse der DNA-Leiter war auch hier in allen Fällen negativ. Die morphologische Analyse konnte für 2-Cyclohexen-1-on zusätzliche, im FCM nicht detektierte Apoptose zeigen. Der Vergleich der 1-Parameter-Messung des DNA-Gehaltes mit der 2-Parameter-Messung des DNA- und Proteingehaltes der Zellinie U937 bei trans-2-Hexenal- und 2-Cyclohexen-1-on-Behandlung ergab zusätzliche, bei der 1-Parameter-Messung ?versteckte" apoptotische Zellen. Diese waren eindeutig bestimmten Zellzyklusphasen zuzuordnen. Ein weiterer Vergleich der DNA-/Proteinmessung mit der als spezifischste Methode geltenden Markierung der Strangbrüche mit fluoreszenzmarkierten Nukleotiden wurde durchgeführt. Dazu wurden Beispiele aus der Literatur eingesetzt. Dieser Vergleich zeigte, daß bei einem geeigneten Zellsystem die zellzyklusspezifische Apoptosebestimmung vergleichbar war. Von Vorteil für die DNA-/Proteinmessung war dabei die einfache und kostengünstige Durchführung.Der zur Überprüfung der Diskrepanzen zwischen den Detektionsmethoden bei den Zellinien K562 und Molt4 eingesetzte Annexin V-Assay bot in beiden Fällen keine weitere Information. Die eingesetzten Methoden konnten also bei den Zellinien U937 und HL-60 in guter Übereinstimmung Apoptose detektieren, die Zellinien K562 und Molt4 zeigten sich aufgrund fehlender Fragmentierung der DNA in 180bp-Fragmente und der relativen Apoptoseresistenz von K562 für dieses Screening als ungeeignet. Für diese Zellinien müßten weitere Methoden, die nicht auf der Fragmentierung der DNA beruhen, eingesetzt werden.Aufgrund der Tatsache, daß die Apoptoseinduktion bei den Zellinien K562 und Molt4 erst nach längerer Inkubationsdauer auftrat, wurde diese als verzögerte Apoptose interpretiert. Im Vergleich dazu handelte es sich bei den Zellinien U937 und HL-60 um frühe Apoptose. Setzt man die Apoptoseinduktion mit der Phasenspezifität der Verbindungen in Beziehung, so kann man für die Zellinien U937 und HL-60 nach Inkubation mit den untersuchten Aldehyden von Homo-Zyklus-Apoptose, mit 2-Cyclohexen-1-on von Homo-Phase-Apoptose sprechen, obwohl letztere durchflußzytometrisch erst nach 12h in Erscheinung trat. Für die Zellinien K562 und Molt4 handelte es sich bei allen Verbindungen um post-mitotische-Apoptose. Die Aldehyde zeigten bezüglich ihrer Apoptoseinduktion bei U937 und HL-60 keine Phasenspezifität, es waren alle Zellzyklusphasen betroffen. Bei K562 zeigten sie G1-Phasenspezifität, bei Molt4 G1- und teilweise G2-Phasenspezifität. 2-Cyclohexen-1-on ergab S-Phasenspezifität bei U937 und HL-60 sowie G1-Phasenspezifität bei K562. Außerden trat im Zeitverlauf für trans-2-Hexenal, 2-trans,4-trans-Hexadien-1-al, trans-2-Octenal und 2-Cyclohexen-1-on ein G2/M-Arrest auf, 2-trans,6-cis-Nonadienal erzeugte einen G1-Arrest.Der Einfluß der Kettenlänge und Anzahl der Doppelbindungen auf das apoptoseinduzierende Potential wurde an den Zellinien U937 und HL-60 für trans-2-Hexenal, 2-trans,4-trans-Hexadien-1-al, trans-2-Octenal und 2-trans,6-cis-Nonadienal untersucht. Dabei ergab sich ein substanzabhängiger Anstieg der Apoptoseinduktion mit steigender Kettenlänge, der aber nicht in allen Fällen signifikant war. Der Einfluß der Doppelbindungen konnte nur im direkten Vergleich von trans-2-Hexenal und 2-trans,4-trans-Hexadien-1-al betrachtet werden. Hier trat kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Verbindungen auf, was wahrscheinlich auf die Konjugation der Doppelbindungen und die damit verbundene erhöhte Polarität und gleichzeitig erniedrigte Lipophilie zurückzuführen war.