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Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden neue katalytische Methoden zur Aktivierung von Kohlenstoffdioxid und dessen Derivate entwickelt, die eine abfallfreie Nutzung von CO2 als C1-Baustein in C-C-Bindungsknüpfungen erlauben.
Die Entwicklung einer abfallfreien Hydroxymethylierung terminaler Alkine demonstriert ein innovatives Konzept zur nachhaltigen Nutzung von CO2 als C1-Baustein, ohne die damit einhergehende Salzabfallbildung konventioneller Verfahren. Hierbei wurden terminale Alkine in einem ersten Schritt in Gegenwart der milden Aminbase 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin katalytisch C-H-carboxyliert. Durch eine anschließende katalytische Hydrierung der Ammoniumpropiolate zu den korrespondierenden Alkoholen unter Freisetzung der eingesetzten Aminbase stellt Wasser das einzige Abfallprodukt dieser Umsetzung dar. Die industrielle Anwendbarkeit dieses neuen Konzepts wurde in einem Kooperationsprojekt mit der BASF SE durch die Entwicklung eines neuen, nachhaltigen Verfahrens zur Darstellung von 1,4-Butandiol aus Acetylen und CO2 gezeigt. Essentieller Schritt bei diesem Verfahren ist die Veresterung des Dikaliumsuccinats unter CO2-Druck mit Methanol, wobei je zwei Äquivalente KHCO3 und HK2PO4 anfallen. Durch thermische Behandlung lässt sich aus diesem Gemisch die ursprüngliche Base K3PO4 regenerieren, sodass wiederum kein Salzabfall anfällt.
Darüber hinaus wurde durch die Entwicklung einer hocheffizienten Methode zur stereoselektiven Darstellung biologisch aktiver (E)-beta-Alkoxyacrylate ausgehend von terminalen Alkinen und Dialkylcarbonaten die nachhaltige Nutzung eines Kohlensäurederivats demonstriert. Diese Alkoxid-katalysierte Transformation zeichnet sich durch eine vollständige Atomeffizienz und einen hervorragenden E-Faktor von 5.2 aus.
Des Weiteren konnte ein Protokoll zur Darstellung langkettiger unsymmetrischer Alkylether mittels einer reduktiven Veretherung aus nachwachsenden Rohstoffen ausgearbeitet werden. Die entwickelte Methode erlaubt auch Umsetzungen von Fettsäure-/ester-Gemischen wie Rapsölmethylester (RME) oder Tallöl. Hierdurch lassen sich komplexe Stoffgemische aus nachwachsenden Rohstoffen in einheitliche Produkte überführen.
Im letzten Teilprojekt dieser Arbeit wurde eine effiziente und minutenschnelle Methode zur Spaltung von 8-Aminochinolinamiden (Daugulis-Amide) unter Mikrowellen-Bedingungen entwickelt. In Kombination mit der vorab von Herrn Katayev und Herrn Pfister entwickelten Methode zur ortho-C-H-Nitrierung aromatischer 8-Aminochinolinamide erlaubt diese den Einsatz von 8-Aminochinolin (Q-NH2) als temporäre dirigierende Schutzgruppe.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden nachhaltige Konzepte zur selektiven C-C, C-N, und C-S Bindungsknüpfung erarbeitet. Der Fokus lag dabei auf der Entwicklung katalytischer und ressourcenschonender Prozesse, die auf leicht zugänglichen und kostengünstigen Startmaterialien beruhen.
Im ersten Teilprojekt gelang es, eine abfallminimierte Eintopfsynthese von Amiden ausgehend von den entsprechenden Ammoniumcarboxylaten und einem niedermolekularen Alkin als Aktivator zu entwickeln. Entscheidend hierbei war die Identifikation eines hochaktiven und stabilen Rutheniumkatalysators, mit dem die Addition des Carboxylates an das Alkin selbst in Gegenwart von Aminen möglich ist. Eine Aminolyse der intermediär gebildeten Enolester liefert im Anschluss die gewünschten Amide zusammen mit einer niedermolekularen und leicht abtrennbaren Carbonylverbindung als einzigem Nebenprodukt.
In einem weiteren Projekt gelang es eine carboxylatdirigierte ortho-Arylierung von Benzoesäuren mit kostengünstigen und breit verfügbaren Arylhalogeniden zu entwickeln. Der bei diesem Verfahren eingesetzte Rutheniumkatalysator besticht dabei nicht nur durch seine hohe Aktivität, sondern ist im Vergleich zu bisher genutzten Katalysatoren um ein vielfaches günstiger und erlaubt selbst die Umsetzung von unreaktiveren Arylchloriden. Durch Kombination dieser neu entwickelten Methode mit einer Protodecarboxylierung bzw. einer decarboxylierenden Kreuzkupplung konnte weiterhin die Carboxygruppe als Ankerpunkt für weitere Funktionalisierungsschritte genutzt und so deren Überlegenheit im Vergleich zu anderen dirigierenden Gruppen demonstriert werden.
Daneben gelang in einem dritten Teilprojekt, welches zwei thematisch sehr verwandte Unterprojekte umfasst, die Einführung der pharmakologisch bedeutsamen Trifluormethylthiolgruppe in aliphatische Substrate unter Verzicht auf stöchiometrische Mengen an präformierten Metallspezies. Unter Verwendung der lagerstabilen Me4NSCF3 Vorstufe, welche aus den kommerziell erhältlichen Reagenzien Me4NF, elementarem Schwefel und TMS-CF3 zugänglich ist, konnten -Diazoester erstmals mit katalytischen Mengen eines Kupfersalzes zu den entsprechenden trifluormethylthiolierten Produkten umgesetzt werden. Zusätzlich hierzu gelang es, über eine indirekte Reaktionsführung aliphatische Kohlenstoffelektrophile, wie Halogenide oder Mesylate, in einer Eintopfreaktion zunächst zu thiocyanieren und anschließend über einen Langlois-Austausch mit kostengünstigem TMS-CF3 in die entsprechenden trifluormethylthiolierten Spezies umzuwandeln. Beide Verfahren bestechen mit einer hohen Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und einer deutlichen Reduktion der gebildeten Abfallmengen im Vergleich zu etablierten Verfahren.
Im letzten Teilprojekt dieser Arbeit konnte eine abfallfreie Hydroxymethylierung terminaler Alkine unter Nutzung von CO2 als nachhaltigem C1-Baustein realisiert werden. Durch den Einsatz der organischen Base 2,2,6-6-Tetramethylpiperidin werden Phenylacetylenderivate in einem sequentiellen Eintopfverfahren zunächst carboxyliert und im Anschluss daran zu den entsprechenden Alkoholen hydriert, wobei die Base nach der Sequenz wieder freigesetzt und als einziges Nebenprodukt Wasser gebildet wird. Analog dazu gelang es durch die Nutzung von Kaliumphosphat als Base dieses Konzept auch auf die anspruchsvolleren aliphatisch substituierten Alkine zu übertragen. Als Schlüsselschritt dieser Reaktionssequenz gilt eine Veresterung der intermediär gebildeten Kaliumcarboxylate in Methanol unter CO2 Druck. Das zusammen mit dem Produkt gebildete Basengemisch aus Kaliumhydrogencarbonat und Dikaliumhydrogenphosphat kann anschließend durch thermische Behandlung wieder in Wasser, Kohlendioxid und die eingesetzte Base Kaliumphosphat umgewandelt werden, sodass in der Gesamtsequenz lediglich Wasser als Nebenprodukt anfällt.
Decarboxylierende Kreuzkupplungen sind eine neue Synthesestrategie zur Darstellung von unsymmetrischen Biarylen oder Ketonen aus Kaliumcarboxylatsalzen und Arylhalogeniden. Im Vergleich zu traditionellen Kreuzkupplungsreaktionen (z.B. Suzuki-Miyaura-Reaktion) kann mit dieser Methode auf den Einsatz von stöchiometrischen Metallverbindungen verzichtet werden, was zu einer nachhaltigeren Synthese führt. In der vorliegenden Arbeit sind neue bimetallische Katalysatorgenerationen entwickelt worden, die die decarboxylierende Kreuzkupplung mit Arylsulfonaten (Aryltriflate u. -tosylate) ermöglicht. Durch die Kombination von Sulfonatkupplungspartnern und Mikrowellenstrahlung konnte die Anwendungsbreite der Reaktion erheblich vergrößert werden und die Reaktionszeit von Stunden auf wenige Minuten reduziert werden. Die Entwicklung eines neuen silberbasierten Katalysators erlaubt die Absenkung der Reaktionstemperatur auf 130 °C und eröffnet durch seine Reaktivität die Umsetzung neuer Benzoesäuren in der Kupplung. Ein neues vollständig lösliches Katalysatorsystem wurde entwickelt mit dem ein Durchflussverfahren für decarboxylierende Kreuzkupplungen gelungen ist.
Decarboxylierende Kreuzkupplungen verkörpern eine neue Strategie zur C-C-Bindungsknüpfung, bei der Kohlenstoffnucleophile in situ durch übergangsmetallvermittelte Decarboxylierung von ubiquitär vorhandenen Carbonsäuren erzeugt und dann im weiteren Verlauf der Reaktion mit Kohlenstoffelektrophilen gekuppelt werden. Diese Vorgehensweise verbindet zwei Vorteile, nämlich die Regioselektivität, den die traditionellen Kreuzkupplungen gegenüber den Reaktionen haben, die über eine C-H-Aktivierung verlaufen, und den Einsatz von kostengünstigen und einfach zugänglichen, luft- und wasserstabilen Carbonsäuresalzen. Die Vorteile dieser neuen Transformation bestätigten sich durch die Synthese ortho-substituierter Biaryle ausgehend von aktivierten Carbonsäuren und Arylbromiden in der Gegenwart eines kupfer- und palladiumbasierten Katalysatorsystems. Die ursprünglich in Bezug auf das Substitutionsmuster der eingesetzten Carbonsäure beobachtete Substratrestriktion konnte aufgehoben werden. Dies konnte durch die Entwicklung neuer Katalysatorsysteme erreicht werden, die es ermöglichen Kohlenstoffelektrophile mit nicht koordinierenden Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Aryltriflate oder -tosylate, in decarboxylierenden Kreuzkupplungen zu verwenden. Dadurch wurde zum ersten Mal das volle Substratspektrum an aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren für decarboxylierende Kreuzkupplungen erschlossen. Weiterhin führte die separate Untersuchung des Decarboxylierungschritts zu zwei sich ergänzenden Katalysatorsystemen. Das erste, kupferbasierte Katalysatorsystem ermöglicht selbst die Protodecarboxylierung nicht aktivierter Carbonsäuren. Weiterhin wurde ein silberbasiertes Katalysatorsystem entwickelt, welches die Protodecarboxylierung einer Vielzahl von ortho-substituierten aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren bei Temperaturen von nur 80 °C bis 120 °C ermöglicht. Dies liegt 50 °C unterhalb der Reaktionstemperatur des kupferbasierten Systems. Auf der Grundlage des silberbasierten Tieftemperatur-Decarboxylierungs-Katalysatorsystems wurde ein neues Katalysatorsystem entwickelt, mit dem sich die Reaktionstemperatur decarboxylierender Kreuzkupplungen auf 130 °C verringern lässt. Abschließend kann man sagen, dass das neuartige synthetische Konzept der decarboxylierenden Kreuzkupplung im Rahmen dieser Doktorarbeit zu einer allgemein anwendbaren Methode weiterentwickelt wurde.
Ziel dieser Arbeit war, die Entwicklung von übergangsmetallkatalysierten Kreuzkupplungsreaktionen zur Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsknüpfungen, bei denen Carbonsäuren anstelle der traditionell verwendeten, jedoch ökologisch bedenklichen Organometall-verbindungen (z. B. metallorganische Verbindungen der Elemente Bor, Zinn, Zink, Kupfer oder Magnesium) als Startmaterialien eingesetzt werden. Der wesentlich Schwerpunkt dieser Arbeit bestand darin, die zu diesem Zeitpunkt neu entwickelte decarboxylierende Kreuzkupplungsreaktion von aromatischen Carbonsäuren mit Arylhalogeniden zur synthetischen Reife zu führen.