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In diesem technischen Bericht werden drei Aufgaben zur Prüfung bzw. zur Beanspruchung unterschiedlicher Facetten der Arbeitsgedächtniskapazität beschrieben. Die Aufgaben beruhen zum Teil auf Material von Oberauer (1993) sowie Oberauer et al. (2000, 2003). Sie wurden in RSVP programmiert und sind auf Apple-Macintosh-Rechnern lauffähig. Die Aufgaben eignen sich zur computerunterstützten Erfassung oder Beanspruchung der Arbeitsgedächtniskapazität im Einzelversuch, teilweise auch im Gruppenversuch und werden hauptsächlich in Forschungskontexten benutzt. Für jede Aufgabe werden das Konzept, die Durchführung, Auswertungs- und Anwendungsmöglichkeiten sowie gegebenenfalls Vergleichsdaten geschildert.
Seit Beginn der 90er Jahre werden vermehrt Kreisverkehre gebaut. Insbesondere beim Umbau vorhandener LSA-Kreuzungen zu Kreisverkehren werden Vorteile für den Individualverkehr gesehen. Diese Vorteile werden allerdings mit Nachteilen für den öffentlichen Personennahverkehr erkauft. Die erstmals untersuchten Auswirkungen dieser Knotenpunktform auf Fahrzeuge des öffentlichen Personennahverkehr (ÖPNV) sind teilweise erheblich: - Wartezeiten für ÖV-Fahrzeuge an Kreisverkehren schwanken und sind schlecht in den Fahrplan zu integrieren, - Fahrtrichtungswechsel bei der Befahrung der Kreisfahrbahn reduzieren den Fahrkomfort, - ÖPNV-Beschleunigungen werden an Kreisver-kehren selten angewandt, - ÖPNV-Priorisierungmöglichkeiten durch Eingriffe in Lichtsignalanlagensteuerungen entfallen. Dass Beschleunigungen auf dem Linienweg in vielen Fällen möglich sind, wurde sowohl durch empirische Auswertungen bestehender Kreisverkehre als auch durch Simulationen gezeigt. Bei geringen Verkehrsstärken sind Beschleunigungen im Allgemeinen nicht notwendig. Zudem steht die Wirkung häufig in ungünstiger Relation zum erforderlichen Aufwand. Bei hohen Verkehrsstärken in den Zufahrten ermöglicht dagegen z.B. die ÖV-Spur hervorragende Beschleunigungen für den ÖV. Allerdings wurden bei zweistreifiger, pa-ralleler Führung von MIV- und ÖV-Strömen zu einstreifigen Kreisverkehren häufig Irritationen zwischen MIV- und ÖV-Fahrzeugen beobachtet. Kei-ne Irritationen wurden beobachtet, wenn MIV- und ÖV- Spur in der Zufahrt zum Kreisverkehr zweistreifig parallel geführt werden und die MIV-Fahrspur unmittelbar vor dem Kreisverkehr in einer Fahrstreifenreduktion endet und die ebenfalls endende ÖV-Spur als normaler Fahrstreifen fortgeführt wird. Bei dieser als „KREIFAS“ (KReisverkehr mit EIngezogenem FAhrstreifen) bezeichneten Verkehrsführung wechseln die MIV-Fahrzeuge den Fahrstreifen, während der ÖV geradeaus weiterfahren kann. Eine Beschleunigungsmöglichkeit bei der Einfahrt in die Kreisfahrbahn bietet die „schlafende LSA“. Der Vorrang der Fahrzeuge auf der Kreisfahrbahn wird durch eine schlafende Lichtsignalanlage (Dunkelampel) aufgehoben, wenn ÖV-Fahrzeuge in der Zufahrt auf den Kreisverkehr zufahren. Fahrzeuge aus dieser Zufahrt erhalten solange Vorrang, bis dass das ÖV-Fahrzeug die Kreisfahrbahn erreicht hat. Durch diese und andere Maßnahmen wird eine Reduzierung von Wartezeiten für Busse bei der Einfahrt in die Kreisfahrbahn erreicht, ebenso wie eine Verstetigung des Fahrtverlaufes in der Zufahrt und somit eine Steigerung von Fahrplantreue und Fahrkomfort erreicht. Insgesamt ist eine ausgewogene Berücksichtigung aller Verkehrsteilnehmer auch bei Planungen an Kreisverkehren erforderlich. Wenn ÖV-Linien beschleunigt über Kreisverkehre geführt werden sollen, sind deren Anforderungen besonders sorgfältig zu berücksichtigen. Somit ergeben sich auch für das Element Kreisverkehr Beschleunigungsmöglichkeiten, um den Wegfall von LSA-Beschleunigungsmaßnahmen in weiten Teilen zu kompensieren.
In heutigen Mobilfunksystemen wird ausschließlich senderorientierte Funkkommunikation eingesetzt. Bei senderorientierter Funkkommunikation beginnt der Systementwurf mit dem Sender. Dies bedeutet, daß man a priori die senderseitig verwendeten Algorithmen der Sendesignalerzeugung auswählt und in Abhängigkeit davon a posteriori den im Empfänger zum Datenschätzen verwendeten Algorithmus gegebenenfalls unter Einbeziehen von Kanalzustandsinformation festlegt. Dies ist nötig, um beispielsweise einen möglichst großen Anteil der senderseitig investierten Energie empfängerseitig auszunutzen, das heißt energieeffizient zu sein, und dabei gleichzeitig das Entstehen schädlicher Interferenzsignale zu vermeiden oder zu begrenzen. Im Falle der Senderorientierung kann man senderseitig sehr einfache Algorithmen wählen und implementieren, wobei dieser Vorteil typischerweise durch eine ungleich höher Implementierungskomplexität der a posteriori festzulegenden empfängerseitigen Algorithmen aufgewogen werden muß. Betrachtet man die wirtschaftlich bedeutenden zellularen Mobilfunksysteme, so ist eine derartige Funkkommunikation in der Aufwärtsstrecke vorteilhaft, denn in der Aufwärtsstrecke sind die Endgeräte der mobilen Teilnehmer, die Mobilstationen, die einfachen Sender, wohingegen die ortsfesten Basisstationen die Empfänger sind - und dort kann typischerweise eine größere Komplexität in Kauf genommen werden. In der Abwärtsstrecke derartiger Mobilfunksysteme hingegen, sind die Basisstationen die einfachen Sender, wohingegen die Mobilstationen die aufwendigen Empfänger sind. Dies ist nicht vorteilhaft, da in praktischen Mobilfunksystemen Gewicht, Volumen, Energieverbrauch und Kosten der Endgerätehardware und damit der Mobilstationen mit der Implementierungskomplexität steigen. Wie der Verfasser in der vorliegenden Schrift vorschlägt, läßt sich dieses Problem jedoch umgehen, denn die Funkkommunikation in Mobilfunksystemen kann auch in neuartiger Weise empfängerorientiert gestaltet werden. Empfängerorientierte Funkkommunikation ist dadurch gekennzeichnet, daß der Systementwurf auf der Empfängerseite beginnt. In diesem Fall werden die empfängerseitig verwendeten Algorithmen des Datenschätzens a priori festgelegt, und die senderseitig einzusetzenden Algorithmen der Sendesignalerzeugung ergeben sich dann daraus a posteriori durch Adaption wiederum gegebenenfalls unter Einbeziehen von Kanalzustandsinformation. Durch Empfängerorientierung kann man empfängerseitig sehr einfache Algorithmen wählen und implementieren, muß dafür jedoch eine höhere Implementierungskomplexität auf der Senderseite tolerieren. Angesichts der erwähnten Komplexitätscharakteristika von Sender- beziehungsweise Empfängerorientierung schlägt der Verfasser daher für künftige Mobilfunksysteme vor, Empfängerorientierung in der Abwärtsstrecke und Senderorientierung in der Aufwärtsstrecke einzusetzen. Dies ist insbesondere deshalb vorteilhaft, da Empfängerorientierung in der Abwärtsstrecke neben anderen noch die folgenden weiteren Vorteile gegenüber herkömmlicher Senderorientierung aufweist: 1) Die Leistung der von den Basisstationen abgestrahlten Signale kann reduziert werden. Dies erlaubt performanzhemmende systeminherente Störeinflüsse, die als Interzellinterferenz bezeichnet werden, zu reduzieren und ist im übrigen auch wünschenswert im Hinblick auf die zunehmende Elektrophobie der Bevölkerung. 2) Kanalzustandsinformation wird empfängerseitig nicht benötigt, so daß auf das Senden resourcenbindender Trainingssignale verzichtet und anstelle dessen das Sende von Nutzdaten ermöglicht werden kann. 3) Empfängerseitig ist kein Kanalschätzer vorzusehen, was des weiteren der Implementierungskomplexität des Empfängers zu gute kommt. Mobilfunksysteme lassen sich demzufolge durch Einsetzen des Grundkonzepts der Empfängerorientierung maßgeblich aufwerten. Dieses ist eine klare Motivation die Grundzüge, das Potential und die Ausgestaltungen dieses Grundkonzepts in der Mobilkommunikation in dieser Schrift eingehend zu studieren. Zur Klärung dieser Punkte im Kontext von Mobilkommunikation ist es entscheidend, die Frage der Wahl der Empfänger und die der Adaption der Sender zu beantworten. Die Frage nach der Adaption der Sender ist dabei gleichbedeutend mit der Frage nach der im allgemeinen auf Basis aller Daten erfolgenden gemeinsamen Sendesignalerzeugung. Nach der Einführung eines geeigneten allgemeinen Modells der Abwärtsstreckenübertragung eines zellularen Mobilfunksystems, das auch erst in jüngster Vergangenheit vorgeschlagene Mehrantennenkonfigurationen an den Basisstationen und Mobilstationen einschließt, wird hinsichtlich der A-priori-Wahl der Empfänger herausgestellt, daß, im Hinblick auf die bereits oben angesprochene möglichst geringe Implementierungskomplexität die Ausgestaltung der empfängerseitigen Signalverarbeitung als serielle Verkettung einer linearen Signalverarbeitung und eines nichtlinearen Quantisierers vorteilhaft ist. Die Prinzipien, die bei der Wahl sowohl der linearen Signalverarbeitung als auch des nichtlinearen Quantisierer gelten, werden im folgenden herausgearbeitet. Als Ergebnis dieser Betrachtungen stellt sich heraus, daß ein Gestalten der empfängerseitigen linearen Signalverarbeitung gemäß Codemultiplex hinsichtlich der ausnutzbaren Frequenz-, Zeit- und Raumdiversität vorteilhaft ist, jedoch leistungsfähige Verfahren der gemeinsamen Sendesignalerzeugung voraussetzt, die die Entstehung schädlicher Interferenzsignale verhindern. Des weiteren wird klar, daß sich die nichtlinearen Quantisierer sinnvollerweise in die Klasse der konventionellen und die der unkonventionellen Quantisierer unterteilen lassen; gleiches gilt für die diese Quantisierer verwendenden Empfänger. Konventionelle Quantisierer basieren auf einfach zusammenhängenden Entscheidungsgebieten, wobei jedes Entscheidungsgebiet eindeutig einer möglichen Ausprägung eines übertragenen Nachrichtenelements zugeordnet ist. Demgegenüber weisen unkonventionelle Quantisierer mehrfach zusammenhängende Entscheidungsgebiete auf, die sich jeweils aus mehreren Teilentscheidungsgebieten zusammensetzen. Das Vorhandensein mehrerer Teilentscheidungsgebiete pro Entscheidungsgebiet und damit pro Ausprägung eines übertragenen Nachrichtenelements stellt einen bei unkonventionellen Quantisierern verfügbaren zusätzlichen Freiheitsgrad dar, der bei der gemeinsamen Sendesignalerzeugung vorteilhaft genutzt werden kann, um die angesprochene Leistung der von den Basisstationen abgestrahlten Signale zu reduzieren. Ein Schwerpunkt der vorliegenden Schrift ist das Studium von Verfahren der gemeinsamen Sendesignalerzeugung. Diese werden daher systematisch gegliedert und erarbeitet. Es stellt sich heraus, daß Verfahren der gemeinsamen Sendesignalerzeugung prinzipiell unterteilt werden können in solche Verfahren für konventionelle Empfänger und solche für unkonventionelle Empfänger. Hinsichtlich Verfahren der erstgenannten Art wird herausgearbeitet, wie eine optimale gemeinsame Sendesignalerzeugung zu erfolgen hat, die unter gewissen Nebenbedingungen eine optimale Übertragungsqualität im Sinne minimaler Übertragungsfehlerwahrscheinlichkeit erzielt. Eine derartige gemeinsame Sendesignalerzeugung ist im allgemeinen recht aufwendig, so daß im Folgeverlauf die suboptimalen linearen Verfahren der gemeinsamen Sendesignalerzeugung Transmit Matched Filter (TxMF), Transmit Zero-Forcing (TxZF) und Transmit Minimum-Mean-Square-Error (TxMMSE) vorgeschlagen werden, die jeweils einen mehr oder weniger guten Kompromiß zwischen Implementierungskomplexität, Interferenzunterdrückung und Robustheit hinsichtlich Rauschens aufweisen. Der Verfasser schlägt vor, die Leistungsfähigkeit derartiger suboptimaler Verfahren unter anderem durch die bei gegebener Zeitdauer abgestrahlte totale Energie der Sendesignale, die totale Sendeenergie, - denn diese ist nicht nur im technischen, sondern auch im gesellschaftlichen Sinn ein wichtiger Aspekt, - und das Kriterium der Sendeeffizienz zu bewerten. Sendeeffizienz beurteilt das Zusammenspiel aus Interferenzunterdrückung einerseits und energieeffizienter Übertragung andererseits. Es stellt sich durch analytische und numerische Betrachtungen heraus, daß beide Größen vorrangig von zwei Einflußfaktoren bestimmt werden: der Anzahl der Freiheitsgrade bei der gemeinsamen Sendesignalerzeugung - und das ist die Anzahl der zu bestimmenden Abtastwerte aller Sendesignale - und der Anzahl der dabei einzuhaltenden Restriktionen. Da die Anzahl der Restriktionen bei der Forderung einer möglichst geringen wechselseitigen Interferenz nicht beeinflußbar ist, schlägt der Verfasser daher zum Erhöhen der Leistungsfähigkeit der empfängerorientierten Funkkommunikation vor, die Anzahl der Freiheitsgrade zu erhöhen, was sich vorzugsweise durch Verfolgen des Prinzips der unkonventionellen Empfänger umsetzen läßt. Es wird gezeigt, wie unter gewissen Nebenbedingungen eine hinsichtlich der Übertragungsfehlerwahrscheinlichkeiten optimale gemeinsame Sendesignalerzeugung prinzipiell erfolgen muß, und welche erheblichen Performanzgewinne im Sinne der totalen Sendeenergie und der Sendeeffizienz möglich werden. Diese optimale Vorgehensweise ist sehr aufwendig, so daß darüber hinaus aufwandsgünstige suboptimale hochperformante Alternativen der gemeinsamen Sendesignalerzeugung für unkonventionelle Empfänger vorgeschlagen und betrachtet werden. Die gemeinsame Sendesignalerzeugung setzt senderseitiges Vorliegen von Kanalzustandsinformation voraus. Daher werden die prinzipiellen Möglichkeiten des zur Verfügung Stellens dieser Information behandelt, wobei dabei das Bereitstellen dieser Information auf Basis gegebenenfalls vorliegender Kanalreziprozität im Falle von Duplexübertragung favorisiert wird. Dabei wird die in der Aufwärtsstrecke gewonnene Kanalzustandsinformation zur gemeinsamen Sendesignalerzeugung in der Abwärtsstrecke genutzt. Ist die dabei genutzte Kanalzustandsinformation nicht exakt, so hat dieses prinzipiell eine Degradation der Leistungsfähigkeit der empfängerorientierten Funkkommunikation zur Folge. Analytische und/oder numerische Betrachtungen erlauben, die Degradation zu quantifizieren. Es stellt sich heraus, daß diese Degradation vergleichbar mit der von konventionellen senderorientierten Funkkommunikationssystemen bekannten ist. Eine Betrachtung möglicher Weiterentwicklungen des Grundprinzips der Empfängerorientierung komplettieren die in dieser Schrift angestellten Betrachtungen. Die Ergebnisse dieser Schrift belegen, daß Empfängerorientierung ein interessanter Kandidat für die Organisation der Abwärtsstreckenübertragung künftiger Mobilfunksysteme ist. Darüber hinaus wird klar, welche grundsätzlichen Prinzipien und Effekte bei der empfängerorientierten Funkkommunikation wirksam sind und durch welche Vorgehensweisen bei der Gestaltung derartiger Funkkommunikation die Einflüsse der verschiedenen Effekte gegeneinander ausbalanciert werden können. Für den Systemdesigner morgiger Mobilfunksysteme steht mit dieser Schrift daher ein wertvolles Nachschlagewerk zur Verfügung, daß dabei unterstützt, die genannten prinzipiellen Vorteile von Empfängerorientierung in Funktechnologien der Praxis umzumünzen.
Der Trend zur Verfügbarkeit mehrerer Mobilfunknetze im gleichen Versorgungsgebiet nicht nur unterschiedlicher Operatoren, sondern auch unterschiedlicher Mobilfunkstandards in möglicherweise unterschiedlichen Hierarchieebenen führt zu einer Vielzahl von Koexistenzszenarien, in denen Intersystem- und Interoperator-MAI die einzelnen Mobilfunknetze beeinträchtigen können. In der vorliegenden Arbeit wird ein systematischer Zugang zur Koexistenzproblematik durch die Klassifizierung der MAI erarbeitet. Eine MAI-Art kann dabei mehreren MAI-Klassen angehören. Durch die Einteilung in Klassen wird angestrebt, zum einen die eine MAI-Art beeinflussenden Effekte anhand der Zugehörigkeit zu bestimmten MAI-Klassen besser verstehen zu können. Zum anderen dient die Einteilung der MAI in Klassen zum Abschätzen der Gefährlichkeit einer MAI-Art, über die sich Aussagen machen lassen anhand der Zugehörigkeit zu bestimmten MAI-Klassen. Der Begriff Gefährlichkeit einer MAI-Art schließt neben der mittleren Leistung auch weitere Eigenschaften wie Varianz oder Ursache der MAI ein. Einfache Schlimmstfall-Abschätzungen, wie sie in der Literatur gebräuchlich sind, können leicht zu Fehleinschätzungen der Gefährlichkeit einer MAI-Art führen. Durch die Kenntnis der zugehörigen MAI-Klassen einer MAI-Art wird die Gefahr solcher Fehleinschätzungen erkennbar. Neben den Schlimmstfall-Abschätzungen unter Berücksichtigung der MAI-Klassen werden in der vorliegenden Arbeit auch Simulationen durchgeführt, anhand derer die Abschätzungen verifiziert werden. Dazu werden Werkzeuge in Form von mathematischen Modellen zum Berechnen der Leistung der verschiedenen MAI-Arten unter Einbeziehen der verschiedenen betrachteten Verfahren zum Mindern von MAI erarbeitet. Dabei wird auch ein Konzept zum Vermindern der erforderlichen Rechenleistung vorgestellt. Anhand der Untersuchung der Koexistenz der beispielhaften Mobilfunksysteme WCDMA und TD-CDMA wird gezeigt, daß sich das Auftreten extrem hoher Intersystem- bzw. Interoperator-MAI durch geeignete Wahl der Systemparameter wie Zellradien und Antennenhöhen, sowie durch Verfahren zum Mindern von MAI wie effizienten Leistungsregelungsverfahren und dynamische Kanalzuweisung meist vermeiden läßt. Es ist jedoch essentiell, daß die Koexistenzproblematik bereits in der Phase der Funknetzplanung adäquat berücksichtigt wird. Dabei ist eine Kooperation der beteiligten Operatoren meist nicht notwendig, lediglich besonders kritische Fälle wie Kollokation von BSen verschiedener TDD-Mobilfunknetze z.B. nach dem 3G-Teilstandard TD-CDMA müssen von den Operatoren einvernehmlich vermieden werden. Da bei der Koexistenz von Mobilfunknetzen in Makrozellen aufgrund ihres hohen Zellradius besonders hohe Interoperator-MAI für den Fall der Gleichstrecken-MAI auftreten kann, wird in der vorliegenden Arbeit ein neuartiges Konzept zum Vermindern dieser MAI basierend auf Antennentechniken vorgestellt. Das Konzept zeigt ein vielverspechendes Potential zum Mindern der Interoperator-MAI.
Diskrete Mathematik
(2005)
Das L1 Adhäsionsmolekül vermittelt wichtige migratorische Prozesse bei der Entwicklung des Nervensystems und schützt Neuronen vor Apoptose. Außerdem wird L1 auf vielen Tumoren exprimiert, wo es die Motilität von Tumorzellen erhöht und so vermutlich die Metastasierung begünstigt. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Einfluss von L1 auf die Apoptose von Tumorzellen untersucht. Dabei wurde beobachtet, dass die Expression von L1 zu einer erhöhten Resistenz gegen Apoptose führt. In Ovarialkarzinomzellen korreliert die Stärke der Expression mit der Apoptoseresistenz und die Behandlung einer Mischpopulation aus L1-positiven und -negativen Zellen mit Cisplatin führt zur Selektion und Anreicherung ersterer. An der Induktion der Apoptoseresistenz ist nicht nur transmembranes L1 beteiligt, sondern auch durch membranproximale Spaltung freigesetztes lösliches L1, das durch Apoptose vermehrt generiert wird. Die Inhibition der Spaltung mit Metalloproteinase-Inhibitoren stellt die Sensitivität gegen Apoptose wieder her und weist auf eine wichtige Rolle der Spaltung von L1 bzw. anderer Faktoren (z.B. HB-EGF) bei der Zytoprotektion hin. L1 kann nicht nur an der Plasmamembran gespalten, sondern auch über Vesikel freigesetzt werden. In dieser Arbeit wurde eine Methode etabliert, um verschiedene vesikuläre Strukturen zu trennen und zu charakterisieren. Dies ermöglichte erstmals den Nachweis von L1,ADAM10 und -17 in von Tumorzellen sekretierten Exosomen. In Ovarialkarzinomzellen findet die Spaltung von L1 unter konstitutiven Bedingungen in Membranstrukturen der Endosomen und des Golgi-Apparates statt und steht in einem direkten Zusammenhang mit der Ausschüttung von Exosomen. Ein ähnlicher Mechanismus ist auch nach Behandlung der Zellen mit Spaltung-induzierenden Substanzen, wie APMA, MCD, TFP oder Ionomycin, zu beobachten. In Aszites von Ovarialkarzinom-Patientinnen konnten ebenfalls Exosomen nachgewiesen werden. Die Sekretion von Exosomen stellt einen wichtigen Mechanismus zur ADAM10-vermittelten Generierung von löslichem L1 in vitro und vermutlich auch in vivo dar. Mit Neuropilin-1 konnte ein neuer Interaktionspartner von L1 auf Mesothelzellen identifiziert werden. Dabei können Tumorzellen L1-vermittelt an NRP1-positive Zellen adhärieren. Weiterhin kann lösliches L1 als Ligand an NRP1-exprimierende Zellen binden. Dies zeigt eine neue Möglichkeit zur Interaktion von disseminierten Tumorzellen mit Mesothelzellen im Peritoneum.
In der Arbeit geht es um die Untersuchung von Mechanismen zur Energiegewinnung in Ambient Intelligence Systemen. Zunächst wird ein Überblick über die existierenden Möglichkeiten und deren zu grunde liegenden physikalischen Effekte gegeben. Dann wird die Energiegewinnung mittels Thermogeneratoren näher untersucht.
In der Arbeit wurde eine Herzfrequenzregelung für einen Fahrrad-Heimtrainer entworfen und in Matlab/Simulink implementiert. Dabei wird die Herzfrequenz des Fahrers über Funk erfasst und über eine unterlagerte Leistungsregelung eingeregelt. Als Aktuator dient eine Wirbelstrombremse, die das Hinterrad des Fahrrads bremst. Die Arbeit beschreibt den Reglerentwurf, die Modellierung des Menschen, den Systemaufbau und diverse Tests.
In dieser Arbeit wurden auf der Basis des felinen Foamyvirus (FFV) bzw. Spumaretrovirus diverse replikationsdefiziente Vektoren entwickelt und deren Tranduktionseffizienz, Stabilität, Markergenexpression und biologische Sicherheit unter Zellkulturbedingungen charakterisiert. Ausgehend von replikationskompetenten FFV-Vektoren wurden zunächst so genannte selbst-inaktivierende (SIN) Vektoren, in welchen die LTR-Promotoraktivität inhibiert ist, konstruiert. Diese FFV-SIN-Vektoren erlaubten eine stabile Transduktion und Markergenexpression, entwickelten jedoch nach einer begrenzten Zeit replikationskompetente Revertanten und waren daher nicht zur Transduktion langlebiger Zellen geeignet. In Analogie zu humanen Foamyvirus-basierenden Vektoren wurde anschließend ein Großteil der env-Sequenz aus den SIN-Vektoren deletiert, um die biologische Sicherheit der Vektoren zu erhöhen. Diese Env-deletierten und FFV-Promotor-abhängigen Vektoren waren allerdings aufgrund eines schwachen und schnell abklingenden Markergentransfers nicht zur effizienten und stabilen Markergentransduktion geeignet. Zur Entwicklung replikationsdefizienter Vektoren mit einem starken heterologen Promotor zur Markergenexpression wurden verschiedene Deletionen in das Vektorgenom eingeführt und Helferplasmide für die Strukturgene bzw. viralen Enzyme kloniert. Hiermit wurde ein transientes Transfektionssystem zur Produktion von Vektorpartikeln etabliert, wobei die für den Markergentransfer essentiellen cis-agierenden Sequenzen auf dem FFV-Genom identifiziert wurden. Die Lokalisation zweier essentieller cis-agierender Sequenzen am 5’-Ende des Genoms und in pol ermöglichte die anschließende Konstruktion replikationsdefizienter Bel1-unabhängiger Vektoren, in denen die 3’ von pol liegenden Gene fast vollständig deletiert und durch eine Expressionskassette, bestehend aus dem humanen Ubiquitin C-Promotor und dem lacZ-Gen, ersetzt wurden. Diese neuen FFV-basierenden Vektoren erlauben einen effizienten Markergentransfer und ermöglichen eine stabile Transduktion diverser Zielzellen bei gleichzeitiger nicht nachweisbarer viraler Genexpression und replikationskompetenter Revertanten. Daher sind diese Vektoren biologisch sicher, zur Transduktion langlebiger Zellen geeignet und können daher für gentherapeutische Untersuchungen in tierexperimentellen Modellen verwendet werden.
Die Aufgabenstellung dieser Arbeit betraf die kinetische Charakterisierung des Wildtyps sowie der Mutanten E und G der Glucose-Dye-Oxidoreductase (GlucDOR) mit den N-substituierten p-Nitrosoanilinen BM-53.0861, BM-31.1008 und BM.31.1144 (firmeninterne Bezeichnungen) und den Zuckern Glucose, Maltose und Galaktose als Zweitsubstrate. Diese Mediatoren finden bei der Firma Roche Diagnostics GmbH ihre praktische Anwendung und befinden sich unter anderem auf dem Testsreifensystem, welches zur Blutzuckerbestimmung bei Diabetikern benutzt wird. Mit Hilfe der in dieser Arbeit gewonnenen Daten bezüglich z.B. der Substratspezifität, Stabilität der drei Enzyme sollte abgeschätzt werden, in wie weit eine praktische Anwendung der Mutanten E und G möglich und auch sinnvoll wäre. Die Charakterisierungen mit den Zuckern Glucose, Maltose und Galaktose und Mediator BM-53.0861 als Zweitsubstrat zeigten, dass beide Mutanten eine bessere Spezifität für die Glucose gegenüber der Maltose aufwiesen. Dabei war die Mutante G mit einem Quotienten vmaxMaltose/vmaxGlucose von 0,018 wesentlich spezifischer als die Mutante E, bei der der Quotient 0,10 betrug. Ein Vergleich der Spezifität für Glucose gegenüber der Galaktose zeigte, dass beide Mutanten eine schlechtere Spezifität als der Wildtyp hatten. Die Berechnungen der 3D-Struktur der Mutanten E und G brachten einige strukturelle Hinweise, durch die die veränderten Substratspezifitäten gegenüber dem WT, besonders im Fall der Maltose, erklärt werden konnten. So ragt z.B. Tyrosin 343 bei den Mutanten weiter in das aktive Zentrum als beim WT und kommt so der Maltose ziemlich nahe. Dadurch könnte es zu sterischer Hinderung kommen. Beim Vergleich der kinetischen Parameter der Mutanten E und G für die Glucose mit den Zweitsubstraten BM-53.0861, BM-31.1008 und BM-31.1144 mit denen des WTs, sprechen die Ergebnisse nicht gegen eine Anwendung der Mutanten auf den Teststreifen. Weder die leicht niedrigeren Hemmkonstanten der Mediatoren, noch die höheren kM-Werte für die Glucose bei den Mutanten sollten ein Hindernis darstellen, da das Enzym auf den Teststreifen in großem Überschuss vorliegt. Ein Aspekt, der bei der praktischen Anwendung zu Problemen führen kann, ist die verringerte Thermostabilität beider Mutanten. Sie zeigten bei 60 °C einen erheblichen Stabilitätsverlust gegenüber dem WT der GlucDOR. Nach einer halben Stunde Inkubationzeit hatten sie weniger als 10 % Restaktivität. Im Falle der Mediatoren BM-31.1008 und BM-31.1144 konnte durch ESR-Untersuchungen festgestellt werden, dass das Phenylendiaminradkal, welches sich im nichtenzymatischen Gleichgewicht zwischen den entsprechenden Chinondiiminen und Phenylendiaminen befindet, nicht für die auftretende Hemmung verantwortlich ist. Mit einem Abnehmen der Umsatzraten sank auch die Konzentration an Phenylendiaminradikal, was im Falle einer durch das Radikal verursachten Hemmung nicht sein dürfte. Ebenfalls konnte durch die ESR-Untersuchungen gezeigt werden, dass während einer konstanten enzymatischen Umsetzung auch die Konzentration des Phenylendiaminradikals konstant blieb. Das spricht für ein konstantes Redoxpotential des Testsystems während der Umsetzung. Das Radikal kann als eine Art Marker für die Gesamtkonzentration an Chinondiimin und Phenylendiamin angesehen werden. Insgesamt zeigt die Arbeit, dass die beiden Mutanten E und G der GlucDOR für die Anwendung auf Teststreifen zur Blutzuckerbestimmung geeignet sind, wenngleich sie eine gewisse Thermoinstabilität im Vergleich zum Wildtyp aufweisen. Diesbezüglich sollten noch Verbesserungen vorgenommen werden.