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Verbale Sacherschließung
(1998)
Das Skript gibt eine Einführung in die Geschichte, die Terminologie und die Verfahren der verbalen Sacherschließung. Im deutschsprachigen und englischsprachigen Raum etablierte Verfahren, wie die "Regeln für den Schlagwortkatalog (RSWK)" und die "Library of Congress Subject Headings (LCSH)", werden eingehend beschrieben und Aspekte der Kooperation und Tauglichkeit für Online-Kataloge diskutiert. Charakteristika sowie Vor- und Nachteile der automatischen Indexierung werden anhand des Verfahrens "Maschinelle Indexierung zur verbesserten Literaturerschließung in Online Systemen (MILOS)" dargestellt.
In dieser Arbeit wurden Cophoto- und Cothermolysen einer Serie von alkylierten und silylierten Cyclopentadienylcobaltcarbonylen mit weißem Phosphor untersucht. Dazu wurden einige neue Komplexe des Typus [CpRCo(CO)2] mit CpR= (C5(Me2-1,3)iPr3), (C5H3(Me3Si)2-1,3), (C5H2(Me3Si)3-1,2,4) sowie des Zweikernkomplexes [{CpRCo(micro-CO)}2] mit CpR= (C5(Me2-1,3)iPr3) hergestellt. Neben den vorgenannten Komplexen wurden die bereits literaturbekannten Verbindungen [CpRCo(CO)2] mit CpR= (C5Me5), (C5H4(Me3Si)) als Edukte eingesetzt. Die präparative Zugänglichkeit von drei- bis vierkernigen Cobaltkomplexen mit unsubstituierten P8-, P10- und P12-Liganden konnte beträchtlich erweitert werden. Die thermische Reaktion von Dicarbonyl(trimethylsilylcyclopentadienyl)cobalt mit weißem Phosphor führt in sehr guten Ausbeuten zur Bildung des Clusters [{CpRCo}4P4] (CpR= C5H4(Me3Si)). Die Röntgenstrukturanalyse eines Trillingskristalls läßt lediglich eine ungefähre Bestimmung des Schweratomgerüstes als quadratisches Antiprisma zu. Die Umsetzung von Dicarbonyl(1,3-bis(trimethylsilyl)cyclopentadienyl)cobalt mit weißem Phosphor ergibt unter geeigneten Bedingungen (140°C, 3d) selektiv und in sehr hoher Ausbeute den Vierkernkomplex [{CpRCo}4P10] (I) (CpR= C5H3(Me3Si)2-1,3). Mit I konnte erstmals ein Cobaltkomplex mit einem P10-Liganden röntgenographisch charakterisiert werden. Der Schweratomkäfig in I läßt sich von der Nortricyclanstruktur ableiten. Interessantes Merkmal ist die Koordination eines Cobaltfragmentes an eine P-P-Kante in einer Weise, die einen Zustand zwischen der side-on-Koordination an diese sigma-Bindung und der Insertion in diese Kante darstellt (d(P-P) = 2.47 Å). Die photochemische Reaktion von Dicarbonyl(1,3-bis(trimethylsilyl)cyclopentadienyl)cobalt mit weißem Phosphor ergibt je nach Stöchiometrie die Komplexe [{CpRCo}3P4(CO)] (II) bzw. [{CpRCo}2P4] (III) (CpR= C5H3(Me3Si)2-1,3), die röntgenographisch charakterisiert wurden. Komplex II ist ein arachno-Cluster, der formal von einem zweifach überkappten trigonalen Prisma abgeleitet werden kann. Die längsten P-P-Abstände in II liegen mit d(P-P, Mw.) = 2.51 Å an der Obergrenze bekannter bindender P-P-Wechselwirkungen. Verbindung III ist ein Vertreter einer Serie von [{CpRCo}2(micro,eta2:2-P2)2]-Komplexen, welche ein rechteckig verzerrtes Co2P4-Oktaeder als Schweratomgerüst aufweisen. Es wurden Röntgenstrukturen der Komplexe mit CpR= (C5((CH3)2-1,3)iPr3), (C5H3(Me3Si)2-1,3), (C5H2(Me3Si)3-1,2,4) bestimmt. Diese Verbindungen weisen kurze P-P-Abstände mit d(P-P) = 2.054 bis 2.064 Å sowie P-P-Kontakte von d(P...P) = 2.679 bis 2.713 Å auf.
Stand des strategischen Controlling-Berichtwesens und Übertragungsmöglichkeiten auf die Universität
(1998)
Outsourcing und Übertragungsmöglichkeiten des Outsourcings auf die Universität Kaiserslautern
(1998)
Die virtuelle Produktentwicklung in verteilter Umgebung erfordert eine intensive Kommunika-tion zwischen den beteiligten CAx-Systemen. Diese findet bisher in Form des dateibasierten Datenaustausches mit Hilfe von Direktkonvertern oder neutralen Schnittstellen statt. Der Datenaustausch wird hierbei meist in mehreren Iterationsschleifen durchgeführt und ist oft mit Datenverlusten sowie Unterbrechungen der Entwicklungsaktivitäten verbunden. Demgegenüber steht als neuer Ansatz für die Interoperabilität zwischen CAx-Systemen das Konzept eines CAx-Objektbusses auf Basis von CORBA und STEP. Dieser Ansatz ermög-licht eine plattformübergreifende Online-Kopplung heterogener CAx-Systeme. Im Gegensatz zum dateibasierten Datenaustausch ist hierbei ein transparenter Zugriff sowohl auf Daten als auch auf Funktionen der angebundenen Systeme möglich. Dadurch kann die Durchgängigkeit der Produktdaten in der Prozeßkette deutlich erhöht werden. Zur Beurteilung der Praxistauglichkeit wird dieser neue Ansatz dem dateibasierten Daten-austausch am Beispiel virtueller Einbauuntersuchungen gegenübergestellt. Dabei werden für unterschiedliche praxisrelevante Modellgrößen die für die Übertragung von Geometrie und Topologie erforderlichen Zeiten analysiert und verglichen. Weiterhin werden die generellen Vor- und Nachteile der beiden Lösungen dargestellt. Abschließend wird auf die Potentiale des neuen Ansatzes für den Einsatz in anderen Bereichen eingegangen.
In der vorliegenden Arbeit wurden Wirkstoffe aus unterschiedlichen Substanzklassen auf ihre antineoplastische Aktivität an humanen Tumorzellinien untersucht. Einige der getesteten Substanzen zeigten gute Ansätze für einen möglichen späteren Einsatz in der Tumortherapie. Die Alkaloide Lycorin und Lycobetain zeigten im Sulforhodamin B-Assay eine sehr gute Wachstumshemmung. Der IC50-Wert der Substanzen lag bei allen getesteten humanen Tumorzellinien unter 3 microM. Trotz der hervorragenden Wachstumshemmung konnte für Lycorin kein Wirkmechanismus gefunden werden. Ein Arrest der Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus konnte jedoch gezeigt werden. Für Lycobetain kristallisierte sich eine duale Hemmung von Topoisomerase I und II als möglicher Wirkmechanismus heraus. Die Aktivität von Topoisomerase II konnte durch 100 microM Lycobetain vollständig inhibiert werden. Bereits bei 10 microM Lycobetain war keine Topoisomerase I Aktivität mehr detektierbar, was nachweislich auf der Stabilisierung des DNA-Topoisomerase-Komplexes beruhte. Diese resultierte in einer Induktion von DNA-Strangbrüchen, Arrest der Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus und schließlich der Induktion von Apoptose. Alle diese Eigenschaften deuteten auf eine Topoisomerase-Hemmung als Wirkmechanismus von Lycobetain hin. Untersuchungen von fünf Flavonoiden aus der chinesischen Heilpflanze Scutellaria baicalensis zeigten, daß Baicalin, Baicalein, Skullcapflavon II und Wogonin das Wachstum verschiedener humaner Tumorzellinien hemmten, während Wogonosid bis zu Konzentrationen von 100 microM keine Wirkung zeigte. Baicalein und Baicalin wiesen trotz großer Strukturübereinstimmung keinen einheitlichen Wirkmechanismus auf. Baicalein hemmt, wie Lycobetain, die Aktivität der Topoisomerasen I und II, wobei für Topoisomerase I eine Stabilisierung des binären Intermediates von Topo-isomerase und DNA nachgewiesen werden konnte. Im Gegensatz zu Lycobetain interkaliert Baicalein nicht in doppelsträngige DNA, kompetiert jedoch mit dem Hoechst-Farbstoff H33258 um die Bindung an die kleine Furche der DNA. Die Induktion von DNA-Strangbrüchen, sowie der Arrest der Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus und die Induktion von Apoptose konnten auch für Baicalein gezeigt werden. Messungen mit Baicalin ergaben keinen Hinweis auf Hemmung von humanen Topoisomerasen. Zellzyklusanalysen zeigten einen Arrest in der G0/G1-Phase, was im Gegensatz zu Baicalein auf einen völlig unterschiedlichen, bisher nicht geklärten, Mechanismus hindeutet. Skullcapflavon II hemmte Topoisomerase I und II ab Konzentrationen von 100 microM. Die Stabilisierung des DNA-Topoisomerase-Komplexes konnte jedoch für diese Substanz nicht nachgewiesen werden. Aufgrund der Struktur könnte jedoch auf einen anderen Mechanismus der Topoisomerase-Inhibierung, möglicherweise die Bindung an die freie Topoisomerase I und die damit verbundene Hemmung der Komplexbildung, geschlossen werden. Für Wogonin konnte in dieser Arbeit kein Wirkmechanismus gefunden werden. In unserer Arbeitsgruppe wurden verschiedene indigoide Bisindole synthetisiert [Hössel, 1996; Hössel, nicht veröffentlicht], die ebenfalls auf ihre antineoplastische Wirkung untersucht wurden. Ein großes Problem stellte dabei die schlechte Löslichkeit dieser Substanzklasse dar. Der Vergleich der Substanzen im Sulforhodamin B-Assay an der Zellinie LXFL529L ergab sehr unterschiedliche Ergebnisse. Indirubin und 5-Jod-Indirubin waren die besten Wachstumshemmstoffe mit IC50-Werten unter 10 microM. Die indigoiden Bisindole besaßen die Fähigkeit in Doppelstrang-DNA zu interkalieren und an die kleine Furche der DNA zu binden, während dies für Deoxytopsentin nicht nachzuweisen war. Im Tubulinpolymerisationsassay hemmten Indirubin, 5-Jod-Indirubin und Bisindolylindol die Polymerisation von Tubulinmonomeren. Im Vergleich zur Referenzsubstanz Colchicin war diese Hemmung jedoch für die Wirkung der Substanzen nicht von Bedeutung. Messungen zur Hemmung der cyclinabhängigen Kinase 1 (cdk1) weisen darauf hin, daß die indigoiden Substanzen ein inhibitorisches Potential für Zellzykluskinasen besitzen. Neben cdk1 hemmen Indirubin und 5-Jod-Indirubin unter anderem cdk5, eine Kinase, die an Mikrotubuliproteinen assoziiert vorliegen kann. Mittels Western-Blotting konnte gezeigt werden, daß die eingesetzte Tubulinpräperation cdk5 enthält. Die geringfügige Hemmung der Tubulinpolymerisation läßt sich möglicherweise durch die Hemmung von mit Tubulin assoziierter cdk5 erklären. Aus dem Labor von Stalina Melnik, Moskau, Rußland wurden unserer Arbeitsgruppe 13 Wirkstoffe zur Untersuchung zur Verfügung gestellt. Bei den Substanzen handelte es sich um Indolocarbazole und Bisindolylmaleimide, die sich durch verschiedene Zuckersubstitutionen an R1 sowie verschiedene Reste an X und R2 unterschieden. Im Sulforhodamin B-Assay konnte mit Ausnahme der Substanzen 1 und 11 für alle Substanzen ein IC50-Wert unter 10 microM ermittelt werden, was auf eine hohe wachstumshemmende Potenz hinweist. Wegen der Strukturähnlichkeit mit Staurosporin wurde zunächst die Inhibierung der Proteinkinase C überprüft. Am isolierten zytosolischen Extrakt konnte, ebenfalls mit Ausnahme der Substanzen 1 und 11, eine Hemmung der PKC nachgewiesen werden, wobei sich die IC50-Werte zwischen 0,4 und 34 microM bewegten. Im Gegensatz dazu waren nur zwei Substanzen (4 und 10) in der Lage in der Zellkultur die PKC-Aktivität im niedrigen Konzentrationsbereich zu hemmen. Bei den Substanzen 2 und 5 war ein IC50-Wert ermittelbar, der aber mindestens zehnfach höher lag als bei der Messung am isolierten Enzym. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen ist, daß die Substanz das Zielprotein in der Zelle nicht erreichen kann. Die Strukturverwandschaft mit den Topoisomerase-Inhibitoren NB 506 und Rebeccamycin, deutete auf humane Topoisomerasen als potentiellen Angriffspunkt der Wirkstoffe hin. Tatsächlich erwiesen sich mehrere Substanzen als mögliche Hemmstoffe von Topoisomerase I und/oder II (siehe Tabelle 13). Ein weiteres Phänomen war die Fähigkeit aller Substanzen, sich an die kleine Furche der DNA anzulagern, während keine Interkalationsfähigkeit nachweisbar war. Die Induktion von Strangbrüchen war lediglich für die Substanzen 4 und 8 im unteren mikromolaren Bereich nachweisbar, während die meisten erst ab 50 microM DNA-Schäden induzierten. Die beste Wirkung zeigten aber auch diese Substanzen bei Untersuchungen zur Hemmung von cyclinabhängigen Kinasen. Dabei muß berücksichtigt werden, daß es sich bei der cdk1 um ein isoliertes Enzym handelt und die Hemmung im zellulären System möglicherweise nicht meßbar ist. Aufgrund der in dieser Arbeit erhaltenen Daten konnte für drei Indolocarbazole ein potentieller Wirkmechanismus gefunden werden. Für Substanz 8 ist die Hemmung von Topoisomerasen ein möglicher Wirkmechanismus, während Substanz 10 sich als möglicher Proteinkinase C-Hemmstoff herausstellte. Substanz 4 scheint einen potentiellen cdk1 Hemmstoff darzustellen.