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Synthese und Struktur-Aktivitätsuntersuchungen von Indirubin-Derivaten

  • Indirubin wurde als aktive Komponente einer aus der traditionellen chinesischen Medizin stammenden Wirkstoffmischung namens Danggui Longhui Wan identifiziert, welche sich unter anderem als ein wirksames Mittel gegen chronisch myeloische Leukämie (CML) erwiesen hat. Erste Untersuchungen zum Wirkmechanismus zeigten, dass es sich bei Indirubin und dessen Derivaten um potente Inhibitoren cyclin-abhängiger Kinasen (CDKs) handelt. Diese Enzyme spielen eine essentielle Rolle bei der Regulation des Zellzyklus’, welche bei Tumorzellen meist außer Kontrolle ist. Inkubation verschiedener Tumorzellen (u.a. MCF-7) mit dem Derivat Indirubin-3’-oxim führte zu einem konzentrationsabhängigen Zellzyklus-Arrest bei G1/S bzw. G2/M. Diese Beobachtungen machen Indirubin und dessen Derivate für einen eventuellen Einsatz als Tumortherapeutikum interessant. Für die Verwendung als Tumortherapeutikum erweist sich die geringe Wasserlöslichkeit und die damit einhergehende geringe Bioverfügbarkeit des Indirubins und vieler seiner Derivate als nachteilig. Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Molekülgerüst des Indirubins durch das Einbringen geeigneter Substituenten so modifiziert werden, dass eine höhere Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig starker inhibitorischer Wirkung auf CDKs (untersucht am CDK2/Cyc E Komplex) und starker Cytotoxizität (untersucht mittels SRB-Test an der MCF-7 Tumorzellinie) erzielt wird. Bei den dafür verwendeten Substituenten handelt es sich vorwiegend um ein- oder mehrfach hydroxylierte Alkylgruppen oder um ionische Gruppen wie die Carbonsäuregruppe, die an den Positionen 3’ bzw. 5 des Indirubinmoleküls eingeführt werden. Ergebnisse: Durch das Einführen hydroxylierter Alkyl-Substituenten in Position 3’ des Indirubingrundgerüstes konnte die Wasserlöslichkeit der entstandenen Derivate im Vergleich zum Indirubuin etwa 10- bis 50-fach erhöht werden (1 bis 5 mg/ml im Vergleich zu 0,1 mg/ml). Das Einführen einer Carboxygruppe in Position 5 (5-Carboxyindiruin, E810) führt zu einer noch höheren Wasserlöslichkeit von 41 mg/ml. Die inhibitorische Aktivität auf den CDK2/Cyc E Komplex einiger der synthetisierten Derivate liegt mit etwa 0,2 µM unter dem entsprechenden IC50-Wert des Indirubins (etwa 7 µM), und auch die Cytotoxizität liegt bei einigen Derivaten mit IC50-Werten von 0,1 bis 0,9 µM unter dem IC50-Wert von Indirubin (4 µM).

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Metadaten
Author:Stephan Mühlbeyer
URN:urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-21637
Advisor:Gerhard Eisenbrand
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2007
Year of first Publication:2007
Publishing Institution:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institution:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2007/12/17
Date of the Publication (Server):2008/02/11
Tag:Indirubin
GND Keyword:Glycogen-Synthase-Kinase-3; Cyclin-abhängige Kinasen
Faculties / Organisational entities:Kaiserslautern - Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie
Licence (German):Standard gemäß KLUEDO-Leitlinien vor dem 27.05.2011