Funktionelle Untersuchungen zur Expression von L1 beim Ovarialkarzinom

  • Das L1 Adhäsionsmolekül vermittelt wichtige migratorische Prozesse bei der Entwicklung des Nervensystems und schützt Neuronen vor Apoptose. Außerdem wird L1 auf vielen Tumoren exprimiert, wo es die Motilität von Tumorzellen erhöht und so vermutlich die Metastasierung begünstigt. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst der Einfluss von L1 auf die Apoptose von Tumorzellen untersucht. Dabei wurde beobachtet, dass die Expression von L1 zu einer erhöhten Resistenz gegen Apoptose führt. In Ovarialkarzinomzellen korreliert die Stärke der Expression mit der Apoptoseresistenz und die Behandlung einer Mischpopulation aus L1-positiven und -negativen Zellen mit Cisplatin führt zur Selektion und Anreicherung ersterer. An der Induktion der Apoptoseresistenz ist nicht nur transmembranes L1 beteiligt, sondern auch durch membranproximale Spaltung freigesetztes lösliches L1, das durch Apoptose vermehrt generiert wird. Die Inhibition der Spaltung mit Metalloproteinase-Inhibitoren stellt die Sensitivität gegen Apoptose wieder her und weist auf eine wichtige Rolle der Spaltung von L1 bzw. anderer Faktoren (z.B. HB-EGF) bei der Zytoprotektion hin. L1 kann nicht nur an der Plasmamembran gespalten, sondern auch über Vesikel freigesetzt werden. In dieser Arbeit wurde eine Methode etabliert, um verschiedene vesikuläre Strukturen zu trennen und zu charakterisieren. Dies ermöglichte erstmals den Nachweis von L1,ADAM10 und -17 in von Tumorzellen sekretierten Exosomen. In Ovarialkarzinomzellen findet die Spaltung von L1 unter konstitutiven Bedingungen in Membranstrukturen der Endosomen und des Golgi-Apparates statt und steht in einem direkten Zusammenhang mit der Ausschüttung von Exosomen. Ein ähnlicher Mechanismus ist auch nach Behandlung der Zellen mit Spaltung-induzierenden Substanzen, wie APMA, MCD, TFP oder Ionomycin, zu beobachten. In Aszites von Ovarialkarzinom-Patientinnen konnten ebenfalls Exosomen nachgewiesen werden. Die Sekretion von Exosomen stellt einen wichtigen Mechanismus zur ADAM10-vermittelten Generierung von löslichem L1 in vitro und vermutlich auch in vivo dar. Mit Neuropilin-1 konnte ein neuer Interaktionspartner von L1 auf Mesothelzellen identifiziert werden. Dabei können Tumorzellen L1-vermittelt an NRP1-positive Zellen adhärieren. Weiterhin kann lösliches L1 als Ligand an NRP1-exprimierende Zellen binden. Dies zeigt eine neue Möglichkeit zur Interaktion von disseminierten Tumorzellen mit Mesothelzellen im Peritoneum.

Download full text files

Export metadata

  • Export Bibtex
  • Export RIS

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author:Alexander Stoeck
URN (permanent link):urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-18725
Advisor:Wolfgang Trommer
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2005
Year of Publication:2005
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2005/08/29
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften

$Rev: 12793 $