Untersuchungen zur physiologischen Rolle der Proteintyrosinphosphatase BDP1

Investigations on the physiological role of the protein-tyrosine phosphatase BDP1

  • Die Tyrosinphosphorylierung von Proteinen ist ein wichtiges Schlüsselelement bei der Regulation zellulärer Signalwege und wird durch antagonistisch wirkende Proteintyrosin-kinasen und Proteintyrosinphosphatasen in einem dynamischen Gleichgewicht gehalten. Trotz der Erkenntnis, dass Phosphatasen an der Regulation essentieller zellulärer Vorgänge beteiligt sind, ist über die Funktion und Regulation individueller Phosphatasen nur wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit sollte die physiologische Rolle der Proteintyrosinphosphatase BDP1 untersucht werden. Einen Schwerpunkt bildete hierbei die Negativregulation der Rezeptortyrosinkinase HER2 sowie der HER2-vermittelten Signaltransduktion durch BDP1. Es konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von BDP1 die Liganden-induzierte Tyrosinphosphorylierung von HER2 und des Adaptorproteins Gab1 inhibierte und die Aktivierung von MAP-Kinasen reduzierte. Dagegen erhöhte die Unterdrückung der endogenen BDP1-Expression den Phosphorylierungsstatus von HER2. Die Koexpression von BDP1 und HER2 in Brustkrebszelllinien sowie die Assoziation von HER2 mit einer Substrat-bindenden Mutante von BDP1 deuten zusätzlich darauf hin, dass BDP1 ein Regulator der Aktivität von HER2 ist und damit die erste Phosphatase, die mit der Kontrolle des HER-Signals in Verbindung gebracht wird. Weiterhin wurde die BDP1-Expression während der schwangerschaftsinduzierten Differenzierung der murinen Brustdrüse analysiert. Die Untersuchungen zeigten, dass BDP1 in duktalen und alveolaren Brustepithelzellen exprimiert wird. Die Expression der Phosphatase konnte während der Differenzierung der Brustepithelzelllinie HC11 durch Prolaktin und Dexamethason induziert werden. Zusammen mit der Existenz von Stat5- und Glukokortikoidrezeptor-Bindestellen in der Promotorregion von bdp1 sowie der verminderten Expression der Phosphatase im Brustgewebe Stat5-defizienter Mäuse weist dies auf eine Expressionskontrolle des BDP1-Gens durch Schwangerschaftshormone hin und suggeriert eine Rolle der Phosphatase im Differenzierungsprozess der Brustdrüse. Im letzten Teil der Arbeit wurde die Bindung von BDP1 an das Adaptorprotein Grb2 untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Interaktion zur Hyperphosphorylierung der Phosphatase führte. Dies konnte zumindest teilweise auf eine Grb2-vermittelte Wechselwirkung von BDP1 mit der Tyrosinkinase c-Abl zurückgeführt werden. Zusammengenommen liefern die vorgestellten Ergebnisse neue Daten zur Funktion, Expression und Regulation von BDP1 und tragen entscheidend zur Charakterisierung der biologischen Funktion dieser Phosphatase bei.

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Metadaten
Author:Miriam Gensler
URN (permanent link):urn:nbn:de:bsz:386-kluedo-16667
Advisor:Gerhard Eisenbrand
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2003
Year of Publication:2003
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2004/01/08
GND-Keyword:Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; Phosphatasen ; Signaltransduktion
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften

$Rev: 12793 $