PPARgamma-vermittelte Apoptose in aktivierten T-Lymphozyten - Bedeutung für die Pathogenese der Sepsis

PPARgamma-mediated Apoptosis in Activated T-Lymphocytes - Importance in the Pathogenesis of Sepsis

  • Sepsis ist eine lebensbedrohliche Infektion, welche eine der häufigsten Todesursachen bei Patienten der Intensivstation ist. Die Mortalität des septischen Schocks hat sich während der letzten 25 Jahre trotz Verbesserung lebenserhaltender Maßnahmen nicht wesentlich verringert. Bei der Sepsis lösen externe Faktoren (die invadierenden Mikroorganismen) die Erkrankung aus, körpereigene Reaktionskaskaden jedoch entscheiden letztlich über den Verlauf, der in der Sepsis ein sehr heterogenes Erscheinungsbild zeigen kann. Darum führt eine allein gegen den Mikroorganismus gerichtete Therapie bei der Sepsis häufig nicht zum Erfolg. Eine therapeutische Intervention in körpereigene Abläufe setzt jedoch voraus, dass diese Vorgänge, die involvierten Proteine sowie die molekularen Mechanismen bekannt sind. Da klinische Studien darauf hinweisen, dass während der Pathogenese der Sepsis eine aktivierungsabhängige, exzessive Verminderung der T-Lymphozyten im Blutbild (Lymphopenie) infolge verstärkter Apoptose auftritt und damit die Abwehr der Pathogene negativ beeinträchtigt wird, bildeten Untersuchungen an aktivierten T-Zellen den Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit. Aktivierte T-Lymphozyten sind wichtige Zellen der natürlichen Immunantwort und spielen eine entscheidende Rolle im Verlauf von Infektionserkrankungen. Eine therapeutische Modulation ihrer Apoptose könnte die Ereigniskaskade früh unterbrechen und möglicherweise den dramatischen klinischen Verlauf der Sepsis dämpfen. Der Befund der Lymphopenie in Sepsis führte mich zu der Hypothese dieser Arbeit, dass PPARg hierfür verantwortlich sein könnte, da eine Aktivierung von PPARg nicht nur antiinflammatorisch, sondern auch proapoptotisch wirken kann. Eine diesbezügliche Verbindung zwischen Lymphopenie bei Sepsis und PPARg-Expression wurde noch nicht untersucht. Deshalb habe ich im Rahmen dieser Arbeit analysiert, inwieweit PPARg zur Lymphopenie von T-Zellen septischer Patienten beiträgt. Den Ausgangspunkt bildeten dabei Untersuchungen an aktivierten T-Zellen. Sowohl an der T-Zelllinie Jurkat, als auch an primären CD3+ T-Zellen konnte ich Folgendes zeigen: 1. Die Aktivierung von humanen T-Zellen mit dem T-Zell-Mitogen PHA induziert die Expression des Liganden-abhängigen Transkriptionsfaktors PPARg, führt jedoch nicht autokrin zu dessen Aktivierung. 2. Physiologische Mediatoren wie Stickstoffmonoxid oder synthetische PPARg-Liganden wie Ciglitazon bewirken eine Aktivierung von PPARg in den PHA-aktivierten T- Zellen. 3. Der durch spezifische Agonisten aktivierte Transkriptionsfaktor PPARg ruft in aktivierten T-Zellen Apoptose hervor. 4. SR-202 greift in die PPARg-vermittelte Apoptose ein. Die Vorinkubation mit diesem spezifischen PPARg-Antagonist führt zu einer verminderten Apoptose der aktivierten T-Zellen. 5. Fas-vermittelte Apoptose ist der am besten untersuchte Apoptose-auslösende Reaktionsweg in T-Zellen. Vorliegende Untersuchungen mit einem anti-Fas-neutralisierenden Antikörper zur näheren Charakterisierung der PPARg-vermittelten Apoptose verweisen jedoch auf Fas-unabhängige Mechanismen. Um die klinische Relevanz der Daten zu prüfen, versuchte ich, die Ergebnisse auf das Modell der Sepsis zu übertragen. Folgende Zusammenhänge ließen sich dabei erkennen: 1. Es ist bekannt, dass die T-Lymphozyten im septischen Geschehen im Vergleich zum gesunden Spender deutlich vermindert sind. Dies ist in Übereinstimmung mit meinen Befunden. Zusätzlich bestätigte sich die Annahme, dass der Zelltod apoptotisch, also gerichtet, verläuft. 2. In den T-Zellen der septischen Patienten ist im Gegensatz zu den T-Zellen gesunder Probanden die Expression von PPARg erhöht, so dass, aufbauend auf die Vorversuche an aktivierten T-Zellen, eine PPARg-vermittelte Apoptose postuliert werden konnte. 3. Die Zugabe von PPARg-Agonisten zu den septischen T-Zellen erhöht die Apoptose, während die Vorinkubation mit dem Antagonisten SR-202 vor der Agonisten-Behandlung die Apoptose hemmt. 4. Basierend auf Untersuchungen mit einem Fas-neutralisierenden Antikörper, ist davon auszugehen, dass die zugrundeliegenden Mechanismen der PPARg-vermittelten Apoptose in septischen T-Zellen ebenfalls Fas-unabhängig sind. In Erkrankungen, deren Verlauf wie bei der Sepsis durch Lymphopenie gekennzeichnet ist, könnte der hier aufgezeigte Mechanismen der PPARg-vermittelten Apoptose von pathophysiologischer Signifikanz sein. Das bessere Verstehen der Signaltransduktionswege, die zu der PPARg-Expression sowie der PPARg-abhängigen Apoptose in aktivierten T-Zellen führen, könnten eine Basis für neue therapeutische Strategien im Kampf gegen die Sepsis bilden. Erste Anhaltspunkte dafür liefert der Nachweis der Modulation der T-Zell-Apoptose durch den spezifischen PPARg-Antagonist SR-202.

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Metadaten
Author:Anja Tautenhahn
URN (permanent link):urn:nbn:de:bsz:386-kluedo-16518
Advisor:Bernhard Bruene
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2003
Year of Publication:2003
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2003/11/24
GND-Keyword:Apoptosis ; Sepsis; T-Lymphozyt
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Biologie
DDC-Cassification:570 Biowissenschaften; Biologie

$Rev: 12793 $