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Einflüsse von niedrig dosiertem Furan auf die Leber in vivo und in vitro

  • Mit der Entdeckung von Acrylamid in Lebensmitteln und seiner krebserzeugenden Wirkung wurde der Fokus auf prozessgebildete Kontaminierungen gelenkt. Weitere hitzebedingte, kanzerogene Substanzen wurden in einer Vielzahl von Nahrungsmitteln entdeckt, eine davon ist Furan. Studien an Ratten und Mäusen zeigten eindeutig seine Karzinogenität und auch weitere toxikologische Untersuchungen stützen diesen Befund. Dennoch konnte der Weg der durch Furan hervorgerufenen Krebsentstehung noch nicht aufgeklärt werden. So steht nach wie vor zur Debatte, ob es sich um eine direkt genotoxische, oder eine indirekt resultierende Bildungsform handelt. Als Teil des europäischen Furan-RA-Projektes sollte in dieser Arbeit ein Beitrag zur Beantwortung dieser Frage geleistet werden. Speziell im Niedrigdosisbereich unter 2 mg/kg KG wurde nach Gewebsveränderungen und zytotoxischen Effekten gesucht. Für histologische Untersuchungen der Leber wurden Ratten in drei Dosisgruppen mit 0,1 sowie 0,5 und 2,0 mg/kg KG jeweils 28 Tage lang behandelt. Neben der Kontrollgruppe zum Vergleich wurde eine weitere Gruppe mit anschließenden zwei Wochen Erholungszeit betrachtet. Die Parafinschnitte der fünf Leberlappen wurden mit Hämatoxylin-Eosin und einem PCNA-Antikörper angefärbt. Die randomisierte Begutachtung unter dem Mikroskop ließ keine dosisbezogenen Gewebsveränderungen erkennen, und es konnten auch keine Hinweise auf krebspromovierende Proliferationen gefunden werden. Um einen Einblick auf zellulärer Ebene zu erlangen, wurden Hepatomzellen und Primäre Hepatozyten der Ratte mit verschiedenen Furankonzentrationen inkubiert. Wegen des hohen Dampfdruckes von Furan geschah dies im dafür entwickelten, geschlossenen Gefäß, in dem sich ein Gleichgewicht zwischen dem Medium und dem ausreichend dimensionierten Gasraum einstellen konnte. Die Kontrolle der wirkenden Konzentrationen erfolgte mit Hilfe einer geeigneten Headspace-Gaschromatographie. An Primären Hepatozyten zeigte sich eine konzentrationsabhängige Zytotoxizität von Furan mit einem ermittelten EC50 von 0,0188 mM. Auch die weiteren Metabolite wurden auf ihre Wirkung an Zellen getestet. Der wichtigste Phase-I-Metabolit wies dabei einen EC50-Wert von 1,64 mM an Primären Hepatozyten und 0,55 mM an H4IIE auf. Die sehr hohe Reaktivität dieses cis-1,2-Butendials deutet darauf hin, dass bereits ein Großteil im Medium abreagiert, bevor es an den Zellen wirken kann. Daher resultiert die im Vergleich zum Furan enorm hohe Wirkkonzentration. Bei einer weiteren Metabolisierung mit Glutathion stieg die gemessene Zytotoxizität wiederum an. Das Produktgemisch dieser beiden Reaktanden zeigte bereits ab einer Gesamtkonzentration von 0,025 mM signifikante Effekte. Die physiologisch gewollte Entgiftung findet also nicht statt. Wie dieser Effekt zustande kommt konnte leider nicht genau geklärt werden. Mit steigendem Butendial-Anteil stieg die schädigende Wirkung jedoch deutlich an. Dies zeigt unter anderem, dass eine Verarmung an Glutathion die Wirkung von Furan steigert und die Detoxifizierung mit diesem Schritt noch nicht beendet ist. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass Furan an sich und zumindest einige seiner Metabolite in der Leber toxisch wirken. Das gilt auch für Konzentrationen in einem Bereich, der keinen ausreichenden Sicherheitsabstand zur möglichen täglichen Aufnahme des Menschen lässt. Auch wenn in den histologischen Untersuchungen noch keine Hinweise auf Tumore zu erkennen waren, so deuten die Daten in vitro doch deutlich auf ein hohes Potential vor allem des Furanmetaboliten Butendial hin. In wie weit dieser zur in Ratten beobachteten Krebsentstehung beisteuert, sollte Thema weiterer Untersuchungen sein.

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Metadaten
Author:Jens Brück
URN (permanent link):urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-41943
Advisor:Dieter Schrenk
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Publication Date:2015/10/08
Year of Publication:2015
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2015/06/30
Date of the Publication (Server):2015/10/09
Tag:Furan; Histologie; Lebensmittel; Leber; Metabolismus; Toxifizierung; Zytotoxizität
Number of page:VIII, 110
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie
Licence (German):Standard gemäß KLUEDO-Leitlinien vom 30.07.2015