Untersuchungen zur Beeinflussung humaner Topoisomerasen und der DNA-Integrität durch Beerenfrüchte

  • Das Ziel dieser Arbeit war es zur Aufklärung der Beeinflussung von humanen Topoisomerasen und der DNA-Integrität durch polyphenolische Substanzen und polyphenolreiche Extrakte beizutragen. Die vorliegende Dissertation zeigt auf, dass auch die beschriebene DNA-schädigende Wirkung von Delphinidin, sowie das Ausbleiben einer antioxidativen Wirkung des Anthocyanidins unter Zellkulturbedinungen teilweise auf das gebildete H2O2 zurückzuführen ist. Insgesamt zeigen die Daten, dass alle in dieser Arbeit untersuchten Polyphenole oder polyphenolreichen Extrakte mit Ausnahme der Ellagsäure Wasserstoffperoxid im Zellkulturmedium generieren. Delphinidin moduliert die DNA-strangbrechende Wirkung der, in der Chemotherapie eingesetzten Topoisomerasegifte Camptothecin, Etoposid und Doxorubicin in HT29-Zellen. Basierend auf diesen Ergebnissen lässt sich für Delphinidin folgender Wirkmechanismus postulieren: Delphinidin wirkt als katalytischer Hemmstoff der Topoisomeraseaktivität, der die Enzyme inaktiviert bevor diese an die DNA binden und einen Strangbruch induzieren. Die in dieser Arbeit untersuchten anthocyanreichen Extrakte hemmen potent die Aktivität humaner Topoisomerasen. Des Weiteren stabilisieren sie nicht das kovalente Enzym-DNA-Intermediat in HT29-Zellen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die Extraktinhaltsstoffe als rein katalytische Topoisomerasehemmstoffe agieren. Eine Bindung an die DNA-Furchen wiesen die Extraktinhaltsstoffe nicht auf. Zudem induzieren die Extrakte keine DNA-Strangbrüche und bewirken keinen Zellzyklusarrest in der G2/M-Phase, so dass der Einfluss der polyphenolischen Extraktinhaltsstoffe auf die DNA-Integrität als gering einzustufen ist. Vergleichbar mit Delphinidin modulieren auch die Extrakte die DNA-strangbrechende Wirkung von Topoisomerasegiften. Weiterhin konnte im Rahmen diese Dissertation bestimmt werden, dass die getesteten Ellagtannine sowie die Ellagsäure die Aktivität humaner Topoisomerasen im zellfreien System hemmen. Dabei wirken nicht nur die Einzelsubstanzen als potente Topoisomerasehemmstoffe, sondern auch ein Eichenholzextrakt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Ellagtannine keine Stabilisierung des Topoisomerase-DNA-Intermediats bewirken. Des Weiteren konnte für Castalagin eine Modulation der strangbrechenden Wirkung von Camptothecin bestimmt werden. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Castalagin als katalytischer Hemmstoff die Topoisomerase hemmt bevor das Enzym an die DNA binden und einen Strangbruch im Zucker-Phosphat-Rückgrat induzieren kann.

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Metadaten
Author:Jessica Fritz
URN (permanent link):urn:nbn:de:hbz:386-kluedo-21766
Advisor:Doris Marko
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2008
Year of Publication:2008
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2008/02/19
GND-Keyword:Anthocyane ; DNS ; DNS-Bindung ; DNS-Doppelstrangbruch; DNS-Reparatur ; DNS-Topoisomerase I
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Chemie
DDC-Cassification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften

$Rev: 12793 $