Identifikation chromosomaler Bruchpunkte der genetisch instabilen Region 9p23-24 in BRCA2-Mutationsträgern

Identification of chromosomal breakpoints of the genetic unstable region 9p23-24 of BRCA2-mutation carriers

  • Bei Frauen ist Brustkrebs mit einem Viertel aller Krebserkrankungen die am häufigsten diagnostizierte Krebsart, während die Inzidenz bei Männern wesentlich geringer ist. Nur 10-15% aller Brustkrebserkrankungen können auf familiär prädisponierende Faktoren wie BRCA1 und BRCA2 zurückgeführt werden. Eine genetische Prädisposition bei hereditärem männlichem Brustkrebs wird für BRCA2 bestätigt. Funktionelle Analysen geben Grund zur Annahme, dass BRCA2 eine duale Rolle besitzt. Neben der Caretaker-Funktion für genomische Stabilität, ist auch eine Gatekeeper-Funktion bei der Transkriptionsregulation beschrieben. Die Basis dieser Arbeit beruht auf der Beobachtung, dass männliche BRCA2-Mutationsträger von 3 verschiedenen Familien mit hereditärem Brustkrebs auffällige chromosomale Veränderungen der Region 9p23-24 aufweisen. Vorarbeiten ließen einen kausalen Zusammenhang zwischen BRCA2-Mutation und 9p-Veränderung möglich erscheinen. Das Ziel der Arbeit bestand darin, durch molekularbiologische Methoden die Bruchpunkte in 9p23-24 bei BRCA2-Mutationsträgern unabhängiger Familien zu identifizieren und damit einen weiteren Hinweis auf die Entstehung dieser Instabilität zu geben. In dieser Arbeit konnten mittels FISH, PFGE und bioinformatischer Techniken sowohl Inversionen als auch Duplikationen festgestellt werden. Eine überlappende Inversion zeigte sich hierbei deutlich bei allen untersuchten Mutationsträgern. Mit einer FISH-Analyse konnte bei den Mutationsträgern der Familien 1 bis 3 eine Inversion im Bereich der STS-Marker D9S267 und D9S775 detektiert werden. Ferner konnte durch Interphasen-FISH eine Duplikation im Bruchpunktbereich um den STS-Marker D9S268 identifiziert werden. Southern-Analysen konnten Bruchpunkte in den Mutationsträgern der Familien 1 und 2 mittels der Enzyme EcoRI und SacI bestätigen. In dieser Arbeit konnte weiterhin gezeigt werden, dass sich die Inversionsbruchpunkte der Mutationsträger 3.3, 3.4 und 3.5 von Familie 1 in der unmittelbaren Nähe von low-copy repeats befinden, deren Größe 5kb-8kb beträgt. Die identifizierte Inversion überspannt im Wesentlichen die Gene TYRP1 und mPDZ. Bei dem durch die Inversion direkt betroffenen Gen handelt es sich um das mPDZ-Gen. Das Protein besitzt 13 PDZ-Domänen, deren Interaktionspartner beschrieben sind. Die Genexpression beider Gene konnte in lymphoblastoiden Zellen nachgewiesen werden. Die Erkenntnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass Repeat-Sequenzen in der Umgebung der Bruchpunkte bei der Entstehung von Rearrangements auch in diesen BRCA2-Mutationsträgern eine große Rolle spielen.

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Metadaten
Author:Stefan Brouwers
URN (permanent link):urn:nbn:de:bsz:386-kluedo-17242
Advisor:Manfred Schwab
Document Type:Doctoral Thesis
Language of publication:German
Year of Completion:2004
Year of Publication:2004
Publishing Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Granting Institute:Technische Universität Kaiserslautern
Acceptance Date of the Thesis:2004/01/15
Tag:BRCA2 ; FISH ; PFGE ; Repeat
BRCA2 ; FISH ; PFGE ; Repeat
GND-Keyword:Repeats ; Satelliten-DNS
Faculties / Organisational entities:Fachbereich Biologie
DDC-Cassification:570 Biowissenschaften; Biologie
MSC-Classification (mathematics):92-XX BIOLOGY AND OTHER NATURAL SCIENCES

$Rev: 12793 $